炎症性肝損傷的病理學鑒別診斷
炎症性肝損傷包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎等一系列肝臟疾病。炎症性肝損傷病因複雜，臨床表現多樣，實驗室指標相似，有時診斷較為困難，近年來通過肝穿刺活組織檢查這一重要輔助手段，直觀深入地觀察患者肝臟的各種病理改變，使臨床與病理相結合，更好地拓寬診斷思路，提高診斷水平。
病毒性肝炎
1.1 急性病毒性肝炎
是由病毒感染引起的急性肝臟炎症和壞死，包括具有傳染性的甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，和其他如EB病毒、皰疹病毒、巨細胞病毒和腺病毒等引起的急性肝臟炎症改變。
1.1.1共同特點
鏡下：主要表現為全小葉性急性炎症病變，肝細胞變性、壞死，炎性細胞浸潤，伴有明顯肝細胞再生。小葉內許多肝細胞呈水樣變性或氣球樣變性，使肝細胞腫大，胞漿疏鬆，淡染；其間常夾雜呈嗜酸性變的固縮肝細胞，並有凋亡小體形成散在的點、灶狀壞死。還可見肝細胞呈活躍再生，胞核增大、雙核或出現多核；肝竇Kupffer細胞活躍增生，竇內淋巴細胞、單核細胞增多；由於大小不一的多種細胞交雜，又有肝竇擠壓，使肝索排列極不整齊，小葉內組織圖像雜亂，但整個小葉輪廓清楚。匯管區呈輕-中度炎症反應，主要為淋巴細胞、單核細胞浸潤，偶見中性粒細胞及嗜酸粒細胞，小膽管結構正常。
特殊染色：網狀纖維染色可見肝小葉內有點灶狀網狀支架坍塌，但肝內無明顯纖維化。有時可見淤膽，毛細膽管內膽栓形成，壞死灶增多，同時可見較多吞噬脂褐素的Kupffer細胞呈灶狀聚集。
1.1.2各類型病理特點
（1）急性甲型肝炎
病變多數較輕，很少演變成慢性。
鏡下特點：匯管區炎症、淋巴細胞較多，常波及匯管區周圍引起小葉周邊炎症；小葉內中央靜脈周圍淤膽，而肝細胞損傷及炎症相對較輕。
（2）急性乙型肝炎
鏡下：急性乙型肝炎的病理變化呈多樣性，肝細胞瀰漫腫脹，呈氣球樣變伴不同程度的肝細胞嗜酸性變及點、灶狀壞死，病變以小葉中心為重。急性乙型肝炎中毛玻璃樣肝細胞少見，脂肪變性亦不常見，匯管區炎症較輕。部分病變較重，壞死灶融合形成以Ⅲ帶為中心的橋接壞死，但多能恢復。免疫組化：HBsAg大多為陰性，可能與受染肝細胞大多已被有效清除有關。
（3）急性丙型肝炎
鏡下：常見片狀以大泡性脂肪變性為標誌的變性區，該區肝細胞明顯腫大，胞漿豐富，嗜酸，核亦增大，部分細胞內含大小不等的脂滴，並形成大泡性脂肪變性。其餘部分肝細胞相對較小且均勻，常呈輕度水腫，可見點狀小壞死灶，易見嗜酸小體；竇內常見有成串的單個核細胞浸潤，但多不伴肝細胞損傷；匯管區炎症輕微，但可見小膽管損傷，淋巴細胞聚集，甚至有淋巴小結形成。
（4）急性丁型肝炎
少見，絕大多數與乙型肝炎相伴，小葉內壞死常常較重。
（5）急性戊型肝炎
不轉為慢性，可發生重型肝炎。鏡下常有較明顯肝細胞腫脹、凋亡、壞死及淤膽。Kupffer細胞活躍增生，吞噬脂褐素；匯管區炎症水腫，伴匯管區周圍炎症。
雖然急性病毒性肝炎的各種類型自有其「個性」的病理改變，但值得注意的是，診斷和治療主要依賴於癥狀、體征和實驗室檢測，病理僅為輔助診斷手段。
1.2 慢性病毒性肝炎
是由病毒導致的肝臟慢性炎症性病變，炎症持續6個月以上無改善。慢性病毒型肝炎主要為慢性乙型肝炎，伴或不伴丁型肝炎；慢性丙型肝炎。
1.2.1共同特點
原發性肝細胞損傷、匯管區炎症及肝纖維化。按照肝內炎症活動度和肝內纖維化程度，分別分為0~4級（G）和0~4期（S）（表1）。
1.2.2各類型病理特點
（1）慢性乙型肝炎
除慢性肝炎的基本病變外，還有以下特徵：毛玻璃樣肝細胞，明顯的匯管區炎症，浸潤的炎細胞主要為淋巴細胞，少數為漿細胞和巨噬細胞，並可破壞界板引起界面性肝炎。可見纖維間隔帶形成或伴有肝硬化。炎症活動度與纖維化程度不同步。免疫組化：HBsAg陽性表達有細胞質瀰漫型和包膜型。肝內有大量表面抗原陽性細胞，說明病變大多為慢性。HBcAg陽性表達有核型和漿膜型。
（2）慢性丙型肝炎
小葉內病變較輕；匯管區淋巴細胞聚集浸潤，形成淋巴濾泡，伴或不伴有生髮中心；小膽管見於濾泡內或一側，一般損傷程度不重，主要為上皮細胞腫脹，空泡變形成，核排列不規則和假復層，少數可見淋巴細胞入侵，局部基底膜斷裂，發生膽小管損傷；肝細胞大泡性脂肪變性。匯管區周圍纖維化明顯。肝纖維化、肝硬化率高，易並發肝癌。
（3）慢性乙型/丙型肝炎的病理鑒別特點
早前有學者提出肝細胞脂肪空泡變可以被認為是丙型肝炎的病變特點之一。近來又有臨床試驗表明，慢性丙型肝炎患者發生脂肪肝的概率明顯高於慢性乙型肝炎患者，兩者並發脂肪肝可能與脂代謝異常有關；慢性丙型肝炎並發脂肪肝患者肝組織炎症及脂肪病變程度重於慢性乙型肝炎。此外，張泰和等提出丙型肝炎的小葉壞死較乙型肝炎輕，炎性浸潤往往形成竇周隙串珠狀浸潤；在慢性丙型肝炎中，匯管區炎症伴濾泡的形成；匯管區纖維化、纖維間隔及星型疤痕的形成這3種病變亦是丙型肝炎與乙型肝炎相鑒別的病理特點。
藥物性肝損傷（DILI）
DILI是由於藥物或其代謝產物引起的肝細胞損傷。DILI組織病理學表現缺乏特異性，不同患者不同時期的病理改變在程度上也有很大差異，其基本病理改變可分為急性和慢性。急性藥物性肝損傷表現為急性炎症、急性肝壞死、脂肪變性、血管變性、淤膽性肝炎等；慢性藥物性肝損傷包括慢性肝炎、肉芽腫性肝炎、脂肪肝、肝硬化，肝血管損傷及肝腫瘤等。Kleiner等通過總結249例DILI病例，發現DILI主要病理損傷類型包括急、慢性肝炎型，急性、慢性膽汁淤積以及膽汁淤積性肝炎。
免疫組化：有研證實DILI的肝組織學在肝竇及匯管區炎細胞的募集、激活及浸潤，與CD68、CD163+Kupffer細胞、CD20+B淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、mum-1+漿細胞浸潤有關。這些免疫標誌物的應用將是組織學診斷DILI的有效補充。特殊染色：D-PAS呈品紅色。可用於觀察急性肝壞死灶內的蠟質樣肝細胞。蠟質樣肝細胞是指Kupffer細胞吞噬壞死肝細胞殘骸，脂褐素在胞體內聚集，胞體腫大的肝細胞。
鑒別診斷：由於DILI無特徵性病理改變，不同藥物所致肝損傷有相同或不同的病理學表現，同類藥物也可能導致相同或不同的病理損傷模式，因此光鏡下的病理圖片很難直接與其他原因導致的慢性肝炎區分。但病毒學檢查是鑒別藥物性肝炎和慢性病毒性肝炎的重要依據。典型的自身免疫性肝炎具有的玫瑰花結結構也可作為兩者相鑒別的一大特點。此外，除了用藥史，DILI在不同匯管區之間炎症程度變化大，且在淋巴細胞的背景上常見嗜酸粒細胞浸潤，壞死則常見中央靜脈周圍融合性壞死，這些基本病理改變有助提示臨床DILI的存在。
自身免疫性肝炎（AIH）
AIH是由自身免疫反應引起的肝臟進行性慢性炎症。AIH的基本病理改變為活動性慢性肝炎，包括肝細胞的損傷、壞死，炎症細胞浸潤和纖維化，並具有一定形態特徵：
匯管區中度淋巴細胞和大量漿細胞浸潤
破壞周圍交界區肝板肝細胞，形成碎屑樣壞死，及界面性肝炎，重型可並發橋接壞死和融合性壞死
小葉內肝細胞腫脹，氣球樣變性，肝板增厚，肝細胞形成腺體樣或玫瑰花結樣結構
穿入現象: 即淋巴細胞主動進入肝細胞的現象，多見於界面炎附近，是 AIH 的又一典型組織學表現。
1999年AIH國際診斷積分標準中涉及病理的參數有3項：即界面性肝炎、淋巴-漿細胞浸潤、肝細胞花結，其分值分別為3分、1分、1分，3項病理改變全具備者加5分，不具備者減5分。
免疫組織化學：MUM-1，CD138。
鑒別診斷：由於AIH臨床癥狀與其他慢性肝臟疾病十分相似，因此區別有一定困難，需在肝臟組織病理學的基礎上結合病原學、免疫學和肝臟生化學等檢查結果綜合判斷。與病毒性肝炎鑒別最特徵的病理圖像改變是肝細胞具有玫瑰花結樣結構。對於乙型肝炎來說，免疫組化HBsAg/HBcAg染色有一定幫助。此外，藉助免疫組化，MUM-1和CD138抗體在AIH中的陽性表達率及陽性強度明顯高於病毒肝炎、藥物性肝炎等其他慢性肝炎［11］。
原發性膽汁性膽管炎（PBC）
PBC是一種原因不明、以肝內小膽管非化膿性進行性炎性肝損傷為特徵的膽汁淤積性自身免疫性疾病，基本病理改變為小葉間膽管損傷，膽管周圍淋巴細胞浸潤、肉芽腫形成；肝纖維化和肝硬化。一般將PBC分為4期：Ⅰ 期（非化膿性膽管炎期），匯管區小葉間膽管炎性損傷，混合性炎細胞浸潤，肉芽腫形成，炎症主要限於匯管區。Ⅱ 期，細膽管增生，匯管區炎症可以突破界板伸入小葉內，形成界面性肝炎，同時，可見匯管區周圍細膽管增生且呈特徵性旺熾性膽管改變，形成膽管性界面炎。Ⅲ 期（纖維化期），匯管區及間隔周圍界面炎範圍擴大，纖維隔增寬以及瘢痕形成。Ⅳ 期（肝硬化期），匯管區膽管缺失和纖維化，纖維間隔包繞肝小葉，肝細胞小結節再生，假小葉形成，最後導致肝硬化。膽管缺失的傳統定義是在至少含10個門管區的足量標本中，50%的門管區內小葉間膽管缺失。
免疫組化：CD11c，CK19，IgM和IgG。
鑒別診斷：肉芽腫是PBC相對特異性的表現，但常因活組織檢查標本組織小或炎症細胞聚集而不易辨別，應用CD11c 免疫組化染色可顯著提高PBC肉芽腫的檢出率，提高PBC的診斷概率；PBC最重要的特徵是匯管區肉芽腫和小葉間膽管消失出現，用CK19對Hering管上皮有效標記，能及早發現匯管區內Hering管的減少或消失，可提示早期PBC，有利於疾病的早期診斷。Moreira等發現AIH患者肝組織匯管區中漿細胞主要表達IgG，而PBC主要為IgM。沈冰等亦證實了該實驗結果，並且提出該結果可用於實際工作中，有助於PBC和AIH的鑒別診斷。
原發性膽汁性膽管炎（PBC）
PSC是以膽管非特異性炎症及纖維化為特點的慢性進行性疾病。PSC基本的組織學改變是中到大膽管周圍呈現「蔥皮樣」的管周纖維化，膽管上皮變性、萎縮，嚴重時管腔消失以及膽管最終被透明變性的瘢痕組織所取代。在病理組織學上將PSC可分為4期：
Ⅰ期：即門靜脈期，炎症改變僅僅局限在肝門區，包括淋巴細胞浸潤，有時為嗜中性粒細胞向膽管浸潤，膽管上皮變性壞死等，可以有不同側重的表現，還可以出現膽管上皮的血管化和膽管增生。
Ⅱ期：即門靜脈周圍期，病變發展到肝門周圍實質的炎症性改變，出現肝細胞壞死、膽管稀疏和門靜脈周圍纖維化。
Ⅲ期：即纖維間隔形成期，纖維化及纖維間隔形成和(或)橋接狀壞死，肝實質還表現為膽汁性或纖維化所致的碎屑樣壞死，伴有銅沉積，膽管嚴重受損或消失。
Ⅳ期：即肝硬化期，出現膽汁性肝硬化的所有表現。中等及大膽管周圍同心圓狀纖維化雖然是該病的特徵性的病理改變，但穿刺標本的局限性或是由於切面不同，不是每個匯管區都能見到小葉間膽管，膽管上皮的免疫組化染色能夠幫助判定。
免疫組化：CK19或CK7可用於觀察膽管上皮。特殊染色：Masson染色（膽管周圍同心圓狀纖維瘢痕呈藍色）。
鑒別診斷：雖然 PSC具有組織學典型特徵「蔥皮樣」纖維化，但較少出現。雖然肝活組織檢查不能直接診斷PSC，但組織學膽管處瘢痕和管周纖維化的出現支持PSC，肉芽腫形成和小膽管缺失則更傾向於PBC的診斷。
引證本文：蔣麗琳， 沈劍波， 湯鴻， 等. 炎症性肝損傷的病理學鑒別診斷［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(11): 2278-2282.
作者：蔣麗琳，沈劍波， 湯鴻， 陸忠華 來源：臨床肝膽病雜誌
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