這款失敗的鎮痛葯，卻給癌症治療帶來了新希望

　　來源：學術經緯

　　近日，發表於頂級學術期刊《自然》的一項研究表明，疼痛調節因子BH4可以調控T細胞的活動水平，為自身免疫疾病和癌症的治療產生深遠影響。有趣的是，研究團隊歷時多年發現的這條「免疫溫控器」調節通路，卻得益於一款曾經失敗的鎮痛葯。

　　故事還要從2006年說起。名不見經傳的克羅寧（Shane Cronin）博士從歐洲來到美國的波士頓兒童醫院，進入沃爾夫（Clifford Woolf）教授的實驗室做博士後。

▲沃爾夫教授是神經科學領域中做疼痛研究的大牛（圖片來源：哈佛大學）

　　沃爾夫教授是神經科學領域中做疼痛研究的大牛，當時他的實驗室剛剛發表了一篇重磅文章，找到了調節疼痛的一條重要通路，這條通路的關鍵調節因子為BH4。

　　四氫生物蝶呤，簡稱BH4，是酶的輔助因子，參與單胺類神經遞質的產生和一氧化氮的生成，參與調製神經病理性疼痛和炎性疼痛的敏感性。人體受傷後BH4表達上升，介導疼痛的產生。

　　因此，沃爾夫教授想要找到一些可以抑制BH4表達的化合物，作為潛在的鎮痛劑。他設計了一種使用GFP熒光小鼠進行藥物篩選的方法，這個項目就讓新來的博士後克羅寧博士負責。

　　篩選結果讓克羅寧博士感到有點奇怪，更確切的說，感到了一種奇特的即視感——拿到的結果很眼熟，是他過去在免疫學實驗室用過的化合物。

▲彭寧格教授課題組的免疫學研究經驗，讓克羅寧博士對化合物的結構非常敏感（圖片來源：Institute of Molecular Biotechnology）

　　克羅寧博士之前在維也納師從著名的分子免疫學家彭寧格（Josef Penninger）教授，在調節免疫細胞T細胞的功能時用過那些化合物。

　　「不是吧？」一開始克羅寧博士覺得有點諷刺，畢竟他本來是因為不想再做免疫、想改做神經才來沃爾夫實驗室的嘛。不過很快，結果變得非常特異。克羅寧博士明白，自己看到的結果是對的。為了進一步確認，他還把當時有關BH4的文獻都看了一遍，又去隔壁的免疫實驗室借用試劑和技術，來驗證最初發現的結果。導師沃爾夫教授覺得這個結果挺有意思，也很鼓勵克羅寧博士繼續探索。但問題是，他們畢竟是做神經的實驗室，根本就沒有專門研究T細胞的工具和設備。

　　巧的是，克羅寧博士有了一個回維也納的機會。他抓住機會，說服前導師彭寧格教授進行合作。彭寧格教授不光同意了這個提議，還以歐洲頂級免疫學實驗室的資源和經驗給予他全力支持。

　　接下來的8年時間裡，彭寧格教授、沃爾夫教授和克羅寧博士，以及BH4研究小組的其他成員，利用接觸性皮炎、多發性硬化症、結腸炎等免疫相關疾病的模型，研究BH4對T細胞的調節作用。

　　花開兩朵各表一枝。2013年，因為發現了BH4對疼痛調節的關鍵作用，沃爾夫教授等人創立了一家生物技術公司，名為Quartet Medicine，重點是開發慢性疼痛和炎症的治療方法，專註於通過抑制BH4產生而產生非麻醉性鎮痛的效果。成功的話，不僅可以緩解數百萬慢性或急性疼痛患者的疾病進程，而且還不會導致鎮痛葯常見的成癮或耐受問題。

　　Quartet公司有波士頓兒童醫院的專家坐鎮，既有紮實的人類遺傳數據，又有化學生物學機制背書，還拿到了A輪1700萬美元的融資，前途無量，從基礎研究向臨床轉化的成功似乎指日可待。

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　　然而三年之後，2017年8月的一個早上，公司投資人接到一通電話。一個壞消息。

　　臨床前毒理學研究的結果顯示，公司主打的候選藥物對神經系統有不良反應！考慮到BH4畢竟還影響某些重要神經遞質的產生，這個不良反應讓公司最終決定放棄。三個月後，公司黯淡關門。

　　鎮痛葯雖然遭受失敗，但研究團隊多年來對BH4通路的研究，此時卻打開了新的大門——BH4對T細胞的調節不僅為自身免疫性疾病提供靶點，也為癌症治療引入了新途徑。

▲本研究中使用的部分BH4抑製劑（圖片來源：參考資料[1]）

　　研究團隊在自身免疫疾病的動物模型和人體細胞系中證明，用藥物阻斷BH4通路可以抑制T細胞增殖。

　　在免疫相關疾病中，T細胞會出現擴增，所以通過抑制T細胞增殖可以達到治療目的。那麼，相反情況下——比如癌症，由於T細胞受到抑制而造成問題，是不是可以利用同一條通路來治療？

▲抑制BH4（右圖），可以抑制T細胞（紅色）的增殖（圖片來源：Woolf Lab/Boston Childrens Hospital/IMBA）

　　研究團隊在幾種癌症小鼠模型中驗證了調節BH4通路的效果。在上調BH4水平後，效果立竿見影：T細胞應答增強，而腫瘤縮小了。

　　「以BH4為靶點，我們能在炎症時抑制T細胞活性，在癌症時增強T細胞活性。」沃爾夫教授總結。錨定一條通路，可以往兩個相反方向調節，一種全新的治療思路出現了。

　　「我們在腫瘤抑制方面看到了巨大的生物學效應，但我們還需要找出有效的藥理學方法來實現這個目標，並解決安全問題。」

　　目前，這個團隊正在探索新的化合物，目的是增強癌症患者BH4水平，希望有朝一日可以結合其他免疫療法或是單獨使用來治療癌症。

▲增強BH4可以促進T細胞增殖（圖片來源：參考資料[1]）

　　已經關張的Quarter公司也沒有白費功夫。此前三年時間裡，他們已經在各種疼痛模型中鑒定出了在體的BH4通路，開發並檢測了1500多種潛在的BH4抑製劑，獲得了大量數據。現在，這些數據都可以利用起來，幫助他們向臨床推進。沃爾夫教授預計，在一年半之內就可以啟動免疫相關疾病的臨床測試。儘管還處於早期階段，沃爾夫教授與彭寧格教授都很看好這項技術的潛力。

　　沃爾夫教授感慨：「很有意思，我是個神經生物學家，過去沒想過去做免疫學。可現如今，我想我們都得盡量避免把自己封鎖在小圈子裡。」

　　彭寧格教授則說：「如果保持開放的心態，願意追尋大自然告訴我們的事，那麼在不同領域的交界處將會做出很多有意思的發現。」

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