科學家實現28個異源基因組裝的維生素從頭合成

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合成生物學開闢了化學品人為設計合成的新境界，青蒿素生物合成顛覆植物提取路線是合成生物學的經典案例，組裝操縱23個基因實現阿片類生物鹼的生物合成，成為2015年世界十大科學突破之一。維生素B12是一種含有金屬鈷的複雜有機分子，廣泛應用在藥品、飼料、食品和化妝品等領域，需求逐年上升，市場缺口日益突出。微生物發酵是獲得維生素B12的現有方式，發酵周期長、生產成本高，工業生產菌種遺傳改造困難，提高產量難度極大。利用合成生物學手段，從頭設計組裝維生素B12合成途徑、在異源細胞中實現生物合成，具有重大的科學與技術創新價值。但維生素B12結構複雜、合成途徑長、關鍵基因缺失（圖1），在異源細胞中操縱數十個基因、實現人工生物合成途徑組裝面臨巨大挑戰。

近日，中國科學院天津工業生物技術研究所研究員張大偉帶領的蛋白表達系統與微生物代謝研究團隊成功在大腸桿菌中實現了維生素B12的從頭合成。研究人員首先解析了維生素B12好氧合成途徑中鈷螯合與腺苷鈷啉醇醯胺磷酸的合成機理，然後將維生素B12合成途徑劃分成5個模塊（圖2），採用「自下而上」的策略將來源於Rhodobacter Capsulatus等5種細菌中的28個基因在大腸桿菌細胞中成功組裝、調控，解決了多基因的適配機制問題，形成集成不同來源基因組裝出的從頭設計人工途徑，最終實現了維生素B12的從頭合成（圖3），合成菌種發酵周期僅為目前工業生產菌株的1/10，有望成為新一代維生素B12工業菌株。這項研究不僅填補了維生素B12生物合成途徑的缺口，而且成功實現了幾十個基因在底盤細胞中有序的功能表達與調控，展示了模式菌株在異源複雜天然產物合成方面具有的巨大潛力，將啟發和鼓勵更多的複雜天然產物異源生物合成的研究。

該研究得到天津市傑出青年科學基金（17JCJQJC45300）和中科院科技服務網路計劃（STS）等的支持，相關研究成果發表於國際期刊《自然-通訊》（Nature Communications）。天津工生所助理研究員房歡為論文第一作者，張大偉為論文通訊作者。