2018年11月16日Science期刊精華

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2018年11月25日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2018年11月16日)發布，它有哪些精彩研究呢?讓小編一一道來。

圖片來自Science期刊。

1.Science：新技術能夠研究天然的膜蛋白，有望引發疾病研究變革

doi:10.1126/science.aau0976

在生物中，膜保護我們所有的細胞和它們內部的細胞器，包括作為細胞能量工廠的線粒體。膜上鑲嵌著由蛋白組成的分子機器，從而能夠讓分子貨物從中進出。因此，研究這些處於天然狀態的鑲嵌在膜中的分子機器對於理解疾病機制和提供新的治療靶標至關重要。然而，目前用於研究它們的方法涉及將它們從膜上移除，這能夠改變它們的結構和功能特性。

如今，在一項新的研究中，來自英國牛津大學和倫敦帝國理工學院等研究機構的研究人員證實利用質譜方法能夠分析膜內作為一個整體存在的完整蛋白機器的結構。相關研究結果發表在2018年11月16日的Science期刊上，論文標題為「Protein assemblies ejected directly from native membranes yield complexes for mass spectrometry」。

這種技術涉及讓樣品在超聲頻率下振動，這樣細胞就開始裂解。然後，電流施加的電場將這些蛋白機器從膜中彈出，並直接將它們提供給一台質譜儀---一種能夠根據質量檢測分子化學"特徵"的儀器。這些膜蛋白機器不僅能夠在這種彈出中存活下來，而且這種分析還揭示了它們彼此之間如何溝通，如何被引導到它們的最終位置上並將它們攜帶的分子貨物運輸到細胞中。

2.Science：重大進展!開發出一種新型炎症抑製劑---小分子OGG1抑製劑

doi:10.1016/science.aar8048; doi:10.1016/science.aav4744

在一項新的研究中，由瑞典卡羅林斯卡研究所領導的一個多學科研究小組開發出一種具有新作用機制的抗炎藥物分子。通過利用這種抗炎藥物分子抑制某種蛋白，他們能夠減少引發炎症的信號。相關研究結果發表在2018年11月16日的Science期刊上，論文標題為「Small-molecule inhibitor of OGG1 suppresses proinflammatory gene expression and inflammation」。論文通訊作者為卡羅林斯卡研究所腫瘤病理學系的Thomas Helleday教授和美國德克薩斯大學加爾維斯頓醫學分部的Istvan Boldogh。

Helleday說，「我們開發出一種抑制炎症的新型藥物分子。它作用於一種蛋白上，我們認為這種蛋白是炎症如何在細胞中產生的一個通用機制。」

正是在開發出能夠抑制一種修復DNA氧化損傷的酶的新型分子的過程中，這些研究人員吃驚地發現這個新型分子也抑制炎症。他們證實這種稱為8-氧代鳥嘌呤DNA糖基化酶1(8-oxoguanine DNA glycosylase 1, OGG1)的酶除了修復DNA之外，也觸發炎症產生。這種抑製劑阻斷諸如TNFα之類的炎性蛋白釋放。在對患有急性肺病的小鼠開展的臨床前試驗中，他們成功地抑制了這些小鼠體內的炎症。

3.Science：膳食脂肪到底有益還是有害?

doi:10.1126/science.aau2096

在一篇發表在Science期刊上的標題為「Dietary fat: From foe to friend?」的綜述類型文章中，來自美國哈佛大學陳曾熙公共衛生學院、波士頓兒童醫院、哈佛醫學院、俄亥俄州立大學和弗雷德-哈金森癌症研究中心的研究人員針對這些問題達成了共識並設置了未來的研究議程。

這些研究人員一致認為，沒有特定的脂肪與碳水化合物的比例最適合於每個人，而具有較低的碳水化合物和精製穀物的整體高質量飲食將有助於大多數人保持健康的體重和較低的慢性疾病風險。

論文通訊作者、哈佛大學陳曾熙公共衛生學院營養學系教授和波士頓兒童醫院醫生David Ludwig說，「這是我們如何能夠超越飲食之爭的典範。我們的目標是組建一支具有不同專業領域和不同觀點的團隊，並在不掩飾差異的情況下確定意見相同的領域。」

4.Science：著名華人學者庄小威再發力作，構建出下丘腦視前區的細胞空間圖譜

doi:10.1126/science.aau5324; doi:10.1126/science.aav4841

科學家們早就意識到為了研究大腦，就必須了解組成大腦的細胞。如果獲取一塊大腦組織，研究組織中細胞表達的基因，這可發現大腦組織中存在多少種細胞類型，但是這仍然會留下一大大問題：為了研究這些細胞表達的基因，需要將它們從大腦組織中脫離下來，然而，這會丟失寶貴的信息---它們是如何在組織中組裝在一起的。因此，如果人們想要真正地理解大腦，就需要了解大腦中的細胞所在的空間環境。不同於肝臟或其他器官的是，大腦的不同尋常之處在於大腦中的細胞以一種對稱的形式進行組裝，因此在研究一塊大腦組織時，應當不僅能夠觀察這種組織中有哪些細胞類型，而且還能夠觀察它們在哪裡，它們周圍有哪些類型的細胞。

幸運的是，美國哈佛大學的庄小威(Xiaowei Zhuang)教授及其團隊近年來開發出一種稱為MERFISH(Multiplexed Error-Robust Fluorescence In-Situ Hybridization)的單分子成像技術(Science, 2015 , doi:10.1126/science.aaa6090)。

在一項新的研究中，通過使用MERFISH，Zhuang與哈佛大學的Catherine Dulac教授合作，著手解決那些長期困擾著試圖理解大腦運作方式的科學家們的問題。相關研究結果於2018年11月1日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Molecular, spatial and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region」。

基於下丘腦中存在的細胞類型的分子特徵和其他具有功能重要性的基因，這些研究人員利用MERFISH對下丘腦的整個視前區中150多個基因進行成像分析，以便在原位鑒定出存在的細胞類型並且針對細胞所在的位置構建出一種空間圖譜。他們利用scRNAseq和MERFISH鑒定出大約70種不同的神經元亞型，它們中的大多數是之前未知的。此外，MERFISH成像還允許他們觀察這70種經元亞型的空間分布以及非神經元細胞類型的空間分布。

5.Science：將人腦細胞移植到小鼠大腦中有助深入認識唐氏綜合症等神經疾病

doi:10.1126/science.aau1810

在一項新的研究中，來自英國、葡萄牙和瑞士的研究人員將人腦細胞移植到小鼠大腦中，首次觀察到它們如何生長和彼此之間建立連接。這允許他們在一種比以前更自然的環境中研究人腦細胞之間相互作用的方式。基於這種技術，他們通過使用由兩名唐氏綜合症患者捐獻的細胞構建出唐氏綜合症模型。此外，他們還描述了來自唐氏綜合症患者的腦細胞與來自沒有患上這種疾病的人的腦細胞之間的差異。他們表示，他們的方法可能在未來用於研究一系列腦部疾病，包括精神分裂症，痴呆症和自閉症。相關研究結果於2018年10月11日在線發表在Science期刊上，論文標題為「In vivo modeling of human neuron dynamics and Down syndrome」。

至關重要的是，這種技術允許科學家研究腦細胞之間如何進行通信。腦細胞之間形成的連接能夠讓它們彼此間交談，而且經常在痴呆症和帕金森病等疾病中首先遭受損傷。這種情況早在腦細胞自身開始死亡之前就已經發生了。但是這些連接是如此之小以至於諸如核磁共振成像(MRI)和正電子放射斷層造影術(PET)之類的掃描工具不能夠觀察到它們。在這項新的研究中，這些研究人員採用了一種革命性的稱為體內雙光子顯微鏡(in vivo 2-photon microscopy)的技術，這允許他們不僅能夠觀察單個活的腦細胞，而且也能夠觀察它們之間形成的連接。

在這項研究中，這些研究人員首先從唐氏綜合症患者體內取出一些皮膚細胞，隨後在實驗室中將它們進行重編程而產生誘導性多能幹細胞(iPS細胞)，接著利用ips細胞產生腦細胞。他們對這些腦細胞進行基因改造以便能夠監測它們的活動。他們隨後能夠將這些人腦細胞移植到活小鼠的大腦中，並隨著時間的推移，監測它們的發育和功能。這些人腦細胞不僅形成了複雜的網路，而且還開始以與正常腦細胞非常相似的方式進行通信。他們原本希望一些人腦細胞能夠在小鼠大腦內生長，但是令人吃驚的是，他們觀察到這些人腦細胞茁壯成長，很快就會彼此間交談和合作。

6.Science：重磅!發現迄今為止最小的功能性CRISPR系統---CRISPR-Cas14

doi:10.1126/science.aav4294

一群古老的包含地球上一些最小生命形式的微生物也擁有迄今為止發現的最小的CRISPR基因編輯系統。在這種基因編輯系統中，一種稱為Cas14的蛋白與Cas9存在著親緣關係，但在大小上僅為後者的三分之一。Cas9是革命性基因編輯工具CRISPR-Cas9中的一個發揮作用的蛋白組分。

雖然Cas9是從細菌中分離出來的，但是Cas14是在一群古細菌---細菌的原始親屬---的基因組中發現的。Cas9和其他的Cas蛋白是細菌進化出來的保護自己免受病毒入侵的防禦系統的一部分。作為靶向酶，它們非常有選擇性地尋找和結合細菌中的特定DNA或RNA序列，即那些與CRISPR記憶庫中儲存的序列相匹配的DNA或RNA序列，隨後切割這種DNA或RNA序列，從而阻止新的病毒入侵者。與Cas9一樣，Cas14具有作為生物技術工具的潛力。由於具有較小的體積，Cas14可能用於編輯小細胞或某些病毒中的基因。不過鑒於它的單鏈DNA切割活性，它更有可能改善目前正在開發的用於快速診斷傳染病、基因突變和癌症的CRISPR診斷系統。

Cas14與Cas12和Cas13相類似，這是因為在結合到它的靶DNA序列上後，它開始不加選擇地切割細胞內的所有單鏈DNA。相反，Cas9僅結合併切割靶雙鏈DNA。不加選擇地切割單鏈DNA可能是治療中的一種缺點，但在診斷方面具有很大的優勢。Cas14蛋白可與附著在單鏈DNA片段上的熒游標記物組合使用。當Cas14與它的靶DNA序列(一種癌基因或傳染性細菌中的一種基因)結合併開始切割DNA時，它也會切割與這種熒游標記物連接在一起的單鏈DNA片段，從而產生熒光信號。

作為Harrington的一名同事，Janice Chen補充道，「Cas14以比Cas12更特異性的方式靶向單鏈DNA。這真地是一個非常意外的發現。這是因為它太小了，我們幾乎認為它無法發揮作用，但是實際上，它是超級特異性的，這使得它成為診斷工具箱的一個非常強大的補充。」

Harrington、Chen及其同事們(包括CRISPR-Cas9發明人、加州大學伯克利分校分子與細胞生物學教授Jennifer Doudna)，已對Cas14進行改進，使得它能夠用於當前使用Cas12和Cas13快速檢測傳染性生物和基因突變存在的診斷系統(稱為DETECTR)之中(Science, Published Online: 15 Feb 2018, doi:10.1126/science.aar6245)。Harrington、Doudna和Chen是一家名為Mammoth Biosciences的公司的聯合創始人，該公司正在將DETECTR商業化。

7.Science：鑒定出一碳代謝所需的線粒體絲氨酸轉運蛋白SFXN1

doi:10.1126/science.aat9528

一碳代謝(one-carbon metabolism, 也稱一碳單位代謝)是嘌呤合成所需的一個通用代謝過程，並支持癌細胞的高水平增殖。將絲氨酸轉運到線粒體中提供了生物合成所需的大部分一碳單位。Nora Kory等人通過遺傳篩選鑒定出長期尋求的線粒體絲氨酸轉運蛋白SFXN1。闡明絲氨酸轉運的這個關鍵步驟對於我們理解代謝非常重要，並且對癌症治療具有潛在意義。

8.Science：光碟機動酵母合成精細化學品

doi:10.1126/science.aat9777

工業上使用細菌和真菌來大規模生產精細化學品。糖是一種經濟的原料，但是許多所需的產品需要酶促還原，這意味著一部分糖必須被用來再生細胞還原劑NADPH。Junling Guo等人證實來自光敏納米顆粒的電子能夠驅動酵母細胞中的NADPH還原，隨後就可用於還原性生物合成反應。這種系統能夠減少NADPH再生時所需的一部分糖，這應當與許多現存的酵母工程菌株是相兼容的。

9.Science：定量確定聲譽和成功在藝術中的作用

doi:10.1126/science.aau7224

藝術欣賞是非常主觀的。Samuel P. Fraiberger等人使用了大量的展覽和拍賣數據來研究和模擬藝術家相對於畫廊和博物館網路的職業發展軌跡。他們觀察到高知名度藝術家之間的鎖定效應，這些藝術家在高聲望的機構中開始他們的職業生涯。他們還觀察到那些在這個網路邊緣開始職業生涯的人中長期以來一直爭取進入精英機構。

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