自豪還是自責：中國領先爭議性研究？
編者按
身處中美兩個不同實驗室的中國年輕科學家，在極具競爭性的生命科學前沿領域從事著「異曲同工」的科學研究：利用同樣的基因編輯技術，嘗試對人類生殖細胞的基因進行修飾，但雙方卻經歷了完全不同的命運，身在美國的楊璐菡在強大的輿論和社會壓力下中止了研究，而中山大學學者黃軍就的論文得以迅速順利發表。
中國還沒能在科學前沿領先，卻率先開拓在倫理上極具爭議性研究的前沿。我們應該自豪還是自責？這是一個值得思考的重要問題。
《賽先生》特約撰稿人 常春藤
中山大學黃軍就團隊在《蛋白質與細胞》（Protein & Cell）上發表的一篇學術論文引致世界生物學界熱議。
近20個國家立法禁止改造生殖細胞的基因，美國國立衛生研究院（NIH）院長正式聲明這是不可逾越的紅線，但卻有中國實驗室突破紅線，中國學者主編的學術刊物在極短時間內發表了這一不屬於自己專業領域的論文，而使中國成為爭議的焦點。
2004年，科技部和衛生部頒布《人胚胎幹細胞研究倫理指導原則》禁止進行生殖性克隆的任何研究。《賽先生》採訪的學界人士表示，如果要遵循這項規定的實質核心倫理觀念，那麼也應該禁止生殖細胞的基因改造，因為改造生殖細胞基因影響的不僅是胚胎形成的個人，還將涉及其所有後代，擴散到人群，會成為人類共同面臨的問題。然而令人不解的是，中國對生殖細胞基因改造不僅沒有立法，而且沒有正式討論，即便是在逾越倫理紅線的事情發生後，各個相關部門（從中山大學到衛生部）也都避免擔當職責。
兩篇對人類胚胎基因「動刀子」的文章
「利用基因編輯技術『改善』其後代是一條不歸路，開了閘就是洪水猛獸。」
正在哈佛大學著名遺傳學家George Church實驗室做博士後研究的中國留學生楊璐菡，近來利用CRISPR/Cas9基因編輯技術對人類胚胎細胞基因進行修飾的研究尚未發表，就遭受到科學界以及社會輿論的強烈質疑和壓力。
這位不到30歲的哈佛女博士後不僅擁有北京大學雙學士學位（生物學和心理學），2014年還入選了《福布斯》雜誌評出的醫療領域「30位30歲以下俊傑」榮譽榜單。除此，楊璐菡還與其導師Church成立了一家研發以及商業化CRISPR/Cas9基因編輯技術的生物科技公司。事實上，她在生物學領域的天分在高中時就被挖掘出來，2004年她參加了「第15屆中學生國際生物學奧林匹克競賽」，並榮獲金牌。但這一切仍然未能阻止人們對她這項研究提出尖銳的批評。
《麻省理工科技評論》近日對Church實驗室的一則報道披露，楊璐菡正在對人類尚未成熟的卵細胞進行基因修飾，其中包括了對生殖細胞BRCA1突變基因的改造。這項研究計劃利用CRISPR/Cas9基因編輯技術，可剔除掉BRCA1突變基因，從而讓那些和著名演員安吉麗娜?朱莉一樣攜帶有BRAC1突變基因女性，降低其下一代可能患上乳腺癌的風險。然而報道刊發後，楊璐菡的研究工作不得不被迫中止，論文發表變得遙遙無期，對該實驗的恢復也沒有日程表。這一事件讓楊璐菡變得謹慎起來，她不再願意向外界透露有關自己的這項研究。
相比之下，中國中山大學學者黃軍就研究團隊顯得十分「幸運」。日前，該團隊進行了類似的研究，並沒有遇到社會輿論以及倫理禁忌的壓力，文章順利發表在中國出版的英文學術期刊《蛋白質與細胞》上。
黃軍就在這篇文章中指出，CRISPR/Cas9基因編輯技術已經廣泛應用於動物細胞以及人類細胞基因修飾，在基礎研究和臨床研究中潛藏著巨大價值，為了彌補該項技術在人類胚胎基因修飾上的空白，以及證實CRISPR/Cas9基因編輯技術在人類植入前胚胎基因修飾中的價值，他們利用CRISPR/Cas9基因編輯技術對三原核合子（不能正常發育的胚胎細胞）進行基因修飾，將其攜帶的β-地中海貧血突變基因剪切掉。最終他們得出結論，目前CRISPR/Cas9基因編輯技術尚不能進行臨床應用，因為僅有1/3的胚胎細胞基因得到了修飾，如果將該技術應用於臨床試驗，這一概率需要接近100%。
事實上，包括美國再生醫學聯盟主席Edward Lanphier、基因編輯技術先驅和鋅指核酸酶技術的開拓者Fyodor Urnov，以及CRISPR/Cas9技術發明者之一Jennifer Doudna等在內的不少學者紛紛表示，應禁止該技術應用於人類生殖細胞基因的改造。因為對這項技術的掌握程度，目前尚處於初級階段，儘管研究者目前可利用這項技術來修飾細胞的基因，但它同時也有可能會剔除有用的基因。CRISPR/Cas9技術目前還有很多短板，研究者在小鼠、牛、羊以及豬等哺乳動物身上的試驗，均發現這一技術存在重大安全隱患，CRISPR/Cas9技術的脫靶效應可能會在非目標位置產生非必要的DNA突變，由此帶來的後果可想而知。因此，將該技術應用於生殖細胞的基因修飾，無疑會存在很大的風險。
「這不是對個體而是對人類的影響」，北京大學教授饒毅指出：「利用基因編輯技術『改善』其後代是一條不歸路，開了閘就是洪水猛獸，對個人表型作用來說是小事，但對人類就是大事」，加上「CRISPR/Cas9技術太容易，如被一些不法分子獲取使用，那將貽害無窮。」
「研究中使用的胚胎安全不是核心，胚胎有體細胞和生殖細胞，改變生殖細胞是爭議的核心。」饒毅表示，如果可以改變一個基因，就可以改變多個基因。人類已知的「致病」的突變基因可能有幾百個，但是即使如地中海貧血病，突變基因可能對個體致病，但對群體的進化作用到底有多少好處，可能數百年內尚無法確切知道。如果人類已知的數百個基因突然人工永久改變，結果如何可以預知？
饒毅指出，即使以治療為目的，針對生殖細胞的編輯改造仍不宜被允許，甚至相關的研究也不應得到提倡。既然「致病」基因可以改造，那麼為何胖瘦高矮美醜等等一系列性質的基因不能被改造？人性的問題並非立法可以改變。一旦立法允許，就變為政治立場的博弈。一個時期的多數人即使立法允許改變某些基因不改變某些基因，但他們不可能對人類的長遠歷史負責。所以，完全不改造生殖細胞的作法就是為了阻止這條路，而不是為了反對某個具體技術。
不過，這項技術在西方學術界仍有許多擁躉，如George Church，他是基因編輯技術的積極推動者和實踐者。此外還有哈佛大學幹細胞研究專家George Daley，他在評價黃軍就這項研究時稱：「這是CRISPR/Cas9技術應用於人體胚胎細胞基因修飾的一個里程碑式的研究，它向人們顯示了未來在根除致病基因方面具備的潛力。」來自上海科技大學生命科學與技術學院的遺傳學家黃行許，以及美國加州拉荷亞索爾克生物研究所的發育生物學家Juan Carlos Izpisua Belmonte，都是這項技術的堅定支持者。2014年年初，黃行許等學者利用CRISPR/Cas9技術對猴子胚胎細胞進行了基因編輯，獲得了兩隻健康的「基因編輯猴」，當時他的研究也引起了國際輿論的關注，擔心下一步該項技術會應用於人類生殖細胞上。現在看來，這種擔憂並不是多餘的。
黃軍就原本希望將這項研究發表在Nature或Science上，但先後被拒絕，最後發表在並不廣為人知的刊物《蛋白質與細胞》上，然而這篇論文引起的關注度絕對不亞於來自CNS（編者註：指Cell、Nature、Science）三大頂級期刊的重磅研究。對人類生殖細胞（包括精子、卵子以及受精卵細胞）基因「動刀子」，在社會倫理嚴苛的西方國家極具爭議，因此黃軍就的論文一經發表，西方學術界和社會輿論一片驚愕。一個月前，他們還在為抵制楊璐菡那篇文章營造輿論聲勢，如今更疑惑於黃軍就的文章為何能夠順利發表？
其研究引發爭議後，《賽先生》曾嘗試通過多種方式聯繫黃軍就和另一位通訊作者周燦權，但均未獲得回應。
黃軍就的論文何以順利發表
中國支持治療性胚胎幹細胞研究，但是堅決反對生殖性胚胎幹細胞研究，而大多數西方國家對這兩項研究都是持反對態度的。
目前，已有40個國家不鼓勵或禁止生殖細胞基因修飾研究，西歐22個國家中有15個國家禁止生殖細胞的修飾。儘管美國國會沒有頒布法律明令禁止這項研究，但美國國立衛生研究院（NIH）重組DNA諮詢委員會明確表示：「目前人類尚不能進行生殖細胞修飾」，美國聯邦政府的科研經費也不會支持生殖細胞基因改造的研究。
事實上，在美國，即使是對人類體細胞進行基因修飾，也必須得到美國食品與藥品監督管理局（FDA）以及美國衛生和人類服務部（Department of Health and Human Services）的許可。而對人類生殖細胞的修飾，美國目前還沒有明確由哪個部門來進行監管，並為它可能帶來的風險提供相關的信息指示，開展這樣的研究因此極具爭議，通常是尚未進行就被社會輿論和倫理組織「叫停」。
中國目前並未對基因編輯技術進行約束，但對基因治療技術有明確的規定。2009年，衛生部印發《醫療技術臨床應用管理辦法》將基因治療技術定義為「第三類醫療技術」，屬於「涉及重大倫理問題，安全性、有效性尚需經規範的臨床試驗研究進一步驗證」的醫療技術，因而基因編輯技術或許會納入到基因治療技術領域中進行監管。不過這一規定僅適用於臨床試驗，對於基礎研究，中國對基因治療技術包容的尺度很大，而且似乎沒有任何的「天花板」加以限制。
另外，不得不承認的是，中國與部分西方國家在對待人類胚胎細胞研究上態度有所不同，中國支持治療性胚胎幹細胞研究，但是堅決反對生殖性胚胎幹細胞研究，而大多數西方國家對這兩項研究都是持反對態度的。這或許是黃軍就此項研究得以站在國際前沿的關鍵所在。
正因為涉及到人類生殖倫理的問題，黃軍就的這項研究被Nature和Science拒絕發表。他最終選擇發表在開放期刊《蛋白質與細胞》上，該雜誌的主編和副主編基本都來自中國。中國結構生物學家饒子和是這本雜誌的主編，副主編也主要由中國科學家組成，該刊物主要發表蛋白質結構研究方面的論文。
至於這篇文章為何3月30日收到投稿，4月1日就被迅速接收，《蛋白質與細胞》編輯張曉雪接受《賽先生》採訪時稱：「高效發表得益於主編們與審者、作者之間的高效交流和討論」。不過她也表示：「根據《蛋白質與細胞》管理辦法，常規審稿周期為2周，但對於具有重要學術意義的文章，經主編審閱後，可提供快速審稿流程。」
事實上，該雜誌主編、中科院院士饒子和在面對Nature的質疑時，也表述了同樣的觀點：「兩天已算是相當長的時間了，你可與任何一個作者進行電子郵件交流，現在又不同以往。」
《蛋白質與細胞》在線發表的黃軍就文章頁面顯示，編輯部於3月30日收到投稿，4月1日就被接收。
CRISPR/Cas9的主要發明者、伯克利大學的分子生物學家Jennifer Doudna卻另有意見，她懷疑「這篇文章沒有經過同行評審」。對此，《蛋白質與細胞》編輯張曉雪予以否認，她向《賽先生》表示：「鑒於該文的學術意義和爭議之處，我們不僅對其學術水平進行了嚴格評議，還多方諮詢了出版方面和科學倫理方面的專家。在同行們的大力支持下，我們能夠在短時間內完成高效交流和充分討論，作者也按照我們的意見認真修改了文章。根據《蛋白質與細胞》管理辦法，同行評議內容不對外公開。」
美國北卡羅來納大學生物化學與生物物理系William R Kenan教授熊躍在接受《賽先生》採訪時表示：「這項研究在中國得以發表，表明作者和雜誌編輯極端地不負責。」
曾多年研究發育生物學和胚胎學的饒毅感到不解：「該文發表在《蛋白質與細胞》比較怪異，該刊方向是蛋白質。主編及主要負責人或許不熟悉性細胞基因編輯涉及的倫理問題，不了解其嚴肅性和嚴重性。事後，主編饒子和說兩天時間足夠編輯和作者進行充分交流，說明他可能沒想到需要去仔細諮詢熟悉倫理的專家（可以請倫理專家充分討論後編輯部再做決定），也沒有留時間以便編輯自身了解刊物應該秉持的倫理底線。」
中國成爭議性研究「前沿」?
「倫理審查委員會只是披了一件倫理審查的外衣，在實踐中卻無法嚴格執行各種原則與規章。」
儘管有學者認為黃軍就的這項研究意義重大，是中國科研進步的表現，但也有學者認為黃軍就這項研究並沒有什麼創新性，該技術先後已經在小鼠、靈長類等動物身上成功使用，而他只是前所未有地突破倫理障礙，將該技術應用於人類胚胎上的「第一個吃螃蟹的人」。
隨著醫學技術的進步，20世紀60年代末，生命倫理學（Bioethics）作為一門新學科在美國誕生，它關注生殖技術、器官移植、安樂死、基因技術等問題，由於涉及個人隱私、健康乃至生死問題，這些技術的應用一直是輿論爭議的焦點。
20世紀70年代，美國科學家開始將病毒的DNA剪切、重組，並引入到大腸桿菌中進行表達時，公眾感到恐慌。1978年，當世界上第一個試管嬰兒在英國誕生時，美國次年就立法，禁止醫生替患者培育試管嬰兒，但是該法案在生效6個月之後，因被指「剝奪人類幸福權」而失效。1996年克隆羊多莉誕生，引起了全球對克隆人是否會出現的熱議。2010年，當生物狂人克雷格·文特爾首次人工合成生命體的時候，很多人就擔憂，人類已經在扮演「上帝」的角色，創造萬物，擔心該技術一旦落入恐怖分子手中，那將會是一場災難。
當克隆技術日趨成熟的時候，科學家要進行克隆人試驗的聲音不絕於耳。2001年，義大利醫生塞韋里諾·安蒂諾里和美國生殖醫生帕納約蒂斯·扎沃斯進行的人類克隆計劃，讓全世界為之震驚。此後，也有其他學者公布克隆人研究計劃，但最後都不了了之。因為生殖性克隆不僅會破壞人類基因的多樣性，同時也會導致基因歧視，引起家庭倫理混亂。
近年來，中國有關生命倫理的制度規範陸續出台。2004年，科技部和衛生部頒布《人胚胎幹細胞研究倫理指導原則》禁止進行生殖性克隆的任何研究。2007 年，衛生部發布《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法（試行）》，其中第 27 條規定：對涉及人的生物醫學研究項目進行結題驗收時，應當要求項目負責人出具經過相應的倫理委員會審查的證明。機構倫理委員會主要承擔倫理審查、諮詢和培訓任務。
但是，正如山西大學學者鄧蕊發表於《自然辯證法研究》的一篇文章中所談到，「倫理審查委員會只是披了一件倫理審查的外衣，在實踐中卻無法嚴格執行各種原則與規章」。事實上，在人類生殖倫理方面，中國可能缺乏西方社會具有宗教使命的公眾監督，更多時候可能只是履行一個程序，即使出現問題，也很少有人去檢查。
事實上，亞洲大多數國家對涉及人類社會倫理的研究，如細胞基因修飾、幹細胞研究等普遍比較寬鬆，在這些國家進行這些具有爭議的研究，很少有來自倫理組織和宗教團體方面的壓力。另外，科研製度以及相關法律的不健全，也是讓亞洲國家在這一領域屢獲「突破」的主要原因。最近，對幹細胞研究矢志不渝的黃禹錫與美國俄勒岡健康科學大學發育生物學家舒克拉特?米塔利波夫（Shoukhrat Mitalipov）接受了一家中國幹細胞公司9300萬美元的經費支持，用於合作開展幹細胞研究，並將會在中國建立實驗室。除了誘人的經費支持外，中國寬鬆的研究監管環境也是吸引科學家前來中國進行幹細胞研究的主要原因。中國看起來像是這些爭議性研究的前沿陣地。
黃軍就等人的這篇論文在文末表示，已遵循赫爾辛基宣言（Helsinki Declaration）、中國相關法律以及中山大學第一附屬醫院對生物醫學研究倫理制定的標準。在回復《賽先生》的採訪時，《蛋白質與細胞》編輯張曉雪稱：「根據《蛋白質與細胞》管理辦法以及國際生命醫學刊物的相關規定，作者在進行動物及人類試驗時需要遵守相關規定並取得所需書面證明。本項目研究沒有違反我國現有法律，並獲取了相關部門的書面批准。」
黃軍就所在單位中山大學在回應媒體採訪時認為這篇文章沒有問題，「論文引發的爭議屬正常學術爭論」。不過有學者指出，科研涉及倫理問題事實上並非簡單的學術爭議，校方和期刊出版機構應該向公眾公開其審查過程和依據。熊躍在接受《賽先生》採訪時也指出，「作者單位在科研倫理制度監管方面也存在缺陷」，並且強調「這是一個明確的科學倫理問題，和中西方文化等方面的差別沒有任何關係。」
北京協和醫學院人文學院教授張新慶日前在《科技導報》刊發文章，批評了國內學界流行的觀點——人類基因研究是跨越國界的，而相應的倫理規範和政策法規卻可以因科技體制和社會文化而異。他不贊成國內目前對這種爭議性很大的研究「先做了再說」的態度，認為「在當前階段，我國科研人員應暫緩開展編輯人類胚胎基因的臨床研究。」
有學者通過《賽先生》呼籲，科學是屬於全世界、全人類的，涉及人類胚胎基因編輯這樣重大的科學倫理事件的討論同樣應該是世界性的，其科學倫理的邊界也應該是全人類共同制定的。應該通過這一事件促使各國開展相關科學倫理的討論並儘早建立世界性的科學倫理制度。
（來源：賽先生）
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