《自然醫學》重磅：攻克EGFR耐葯！科學家發現肺癌耐EGFR抑製劑的阿喀琉斯之踵，極光激酶抑製劑聯合治療能解除耐藥性丨科學大發現

冬天來了，又到了看極光的季節。極光這麼壯美的景色，看過的人必定終身難忘，比如英國科學家David Glover，就把他發現的一種蛋白激酶命名為極光激酶，因為這種激酶的突變，會讓紡錘體產生缺陷，形似北極光[1]。

紡錘體缺陷，一看就跟遺傳物質有關，或許極光激酶還跟腫瘤有關？確實，很多腫瘤中都存在極光激酶的過表達或基因擴增，而極光激酶也被認為是一個有前途的抗癌靶點[2]。

近日，極光激酶在腫瘤中的又一個作用被發現了。加州大學舊金山分校的Khyati Shah和 Sourav Bandyopadhyay等發現，極光激酶參與了非小細胞肺癌對EGFR抑製劑的耐葯過程，聯合使用EGFR抑製劑和極光激酶抑製劑，在小鼠中可以增強療效，推遲耐葯。這項研究發表在《自然醫學》上[3]。

正常的有絲分裂（左）和極光激酶突變的有絲分裂（右），Glover的想像力很豐富

故事要從表皮生長因子受體（EGFR）說起。EGFR是一種酪氨酸激酶受體，它的過表達或過度激活在非小細胞肺癌、乳腺癌等很多腫瘤的發生中都有重要作用。靶向EGFR的erlotinib等酪氨酸激酶抑製劑，也在存在EGFR突變的非小細胞肺癌中產生了明顯的效果[4]。

效果好是好，可是不少患者在用了1年左右的EGFR抑製劑後，腫瘤耐葯了[5]。為此，人們又開發了第二代、第三代的EGFR抑製劑，可耐葯的問題依然存在[6]。雖說第四代的EGFR抑製劑也在研發中，可這麼下去就沒個頭了。

「什麼時候是個頭」

還是先搞清楚癌細胞是怎麼對第三代EGFR抑製劑耐葯的吧。

研究人員向4個EGFR突變的非小細胞肺癌細胞系中，逐漸加入第三代EGFR抑製劑osimertinib或rociletinib ，誘導這些細胞產生耐藥性。與誘導前相比，每種細胞的半最大抑制濃度都增加了10倍。

在這些誘導出的耐葯細胞中，還出現了交叉耐葯的情況。似乎它們的耐葯機制是相同的！這絕對是個好消息。

然而研究人員沒有高興太久，對這些耐葯細胞株的全外顯子測序發現，這些細胞株間，沒有重複的突變，也沒發現EGFR的二次突變。

此外，這些細胞停葯一段時間後，耐藥性也消失了，它們的耐葯機制是可逆的，而非通過基因突變產生的！

我不瞎

找不到耐葯驅動因素，研究人員只好在化合物庫中，通過篩選能去除耐葯細胞耐藥性的藥物，來找出這些耐葯細胞的耐葯機制。這個效率嘛，簡直就是瞎貓去撞死耗子。

不過還真讓他們撞上了。研究人員發現兩種極光激酶抑製劑AZD1152和VX680，與EGFR抑製劑間有明顯的協同作用。不得不說，科學研究中，好運氣也是很重要的。

EGFR抑製劑和極光激酶抑製劑之間有很強的協同作用

耐葯的肺癌細胞中，極光激酶A（AURKA）被自磷酸化激活了。而另外兩種極光激酶的表達量、激活情況，相比不耐葯的，都沒有明顯變化。看來肺癌細胞的耐葯機制中，AURKA脫不了干係。

在促進AURKA自磷酸化的上游調控因子中，研究人員發現非洲爪蟾驅動蛋白樣蛋白靶蛋白2（TPX2，好拗口的中文名），在各個耐葯細胞株中都增多了，應該就是TPX2增加了AURKA的激活。

機制搞清楚了，接下來就是治療效果了。

在移植了耐rociletinib的肺癌細胞的小鼠中，單獨使用極光激酶抑製劑MLN8237幾乎沒有阻止腫瘤生長，而單獨使用rociletinib只能稍微減緩腫瘤生長，但這兩個藥物聯合使用後，腫瘤的生長被極大的抑制了。

極光激酶抑製劑和EGFR抑製劑聯合使用，減小了小鼠體內的腫瘤體積

除了第三代EGFR抑製劑，極光激酶與第一代的 erlotinib或第二代的afatinib聯合使用，也能在體外增強抑制腫瘤的效果，推遲耐藥性出現的時間。

臨床上，9位使用第一代EGFR抑製劑的晚期非小細胞肺癌患者中，有6人在腫瘤耐葯後，TPX2的水平顯著增高。其中3人的腫瘤複發時，還出現了EGFR的T790M突變或上皮-間充質轉化。而3位使用第三代的患者，耐葯後，TPX2水平更是全都增高了。或許，TPX2增高和AURKA激活，在很多種EGFR抑製劑耐葯機制中都有作用，可以作為耐葯的一個標誌。

Bandyopadhyay表示，接下來他將在臨床上，驗證EGFR抑製劑+極光激酶抑製劑聯合治療的效果，以及TPX2作為EGFR抑製劑耐葯標誌的準確性。

「越來越多的使用第三代EGFR抑製劑的患者出現了腫瘤進展，我們的工作發現了一種新的耐葯機制，這種機制似乎出現在大多數患者中，並且可以使用現有的Aurora激酶抑製劑治療。」通訊作者Bandyopadhyay說，「我們希望這項工作能重新激發製藥公司對細胞周期抑製劑，如極光激酶抑製劑的興趣。我們相信，這類分子與其他靶向治療相結合時具有不可思議的威力。我們希望我們的研究結果能夠促進新的試驗的啟動，從而使EGFR突變患者能夠從我們的聯合治療中獲益。」

編輯神叨叨

說得奇點糕都想去看極光了~

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參考文獻：

1. Glover D M , Leibowitz M H , Mclean D A , et al. Mutations in aurora prevent centrosome separation leading to the formation of monopolar spindles[J]. Cell, 1995, 81(1):0-105.

2. Tang A , Gao K , Chu L , et al. Aurora kinases: novel therapy targets in cancers[J]. Oncotarget, 2017, 8(14):23937-23954.

3. SHAH K N, BHATT R, ROTOW J, et al. Aurora kinase A drives the evolution of resistance to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer[J]. Nature Medicine, 2018.

4. Zhang Z , Stiegler A L , Boggon T J , et al. EGFR-mutated lung cancer: a paradigm of molecular oncology[J]. Oncotarget, 2010, 1(7):497-514.

5. Oxnard G R , Arcila M E , Sima C S , et al. Acquired Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in EGFR-Mutant Lung Cancer: Distinct Natural History of Patients with Tumors Harboring the T790M Mutation[J]. Clinical Cancer Research, 2011, 17(6):1616-1622.

6. Wang S , Song Y , Liu D . EAI045: The fourth-generation EGFR inhibitor overcoming T790M and C797S resistance.[J]. Cancer Letters, 2017, 385:51-54.

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本文作者 | 孔劭凡

「歐若拉」

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