Nature重磅！攻克靶向治療耐藥性，不給癌細胞復活的機會！

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乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：vitam

肺癌是發病率和死亡率增長最快、對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。近50年來許多國家都報道肺癌的發病率和死亡率均明顯增高，男性肺癌發病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發病率占第二位，死亡率占第二位。而肺癌對靶向治療產生耐藥性是導致其死亡率居高不下的重要原因。

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為何會耐葯？如何降低耐藥性？一直以來都是科學家的研究熱點。針對「一些肺癌患者在初期對靶向治療作出反應後會產生耐藥性」這個問題，近期，美國科學家做了深入研究，在這方面有了重大突破。 在研究過程中，他們設計了一種新的「雙管齊下」的方法，可以為具有耐藥性的癌症提供治療，並為精準醫學的未來帶來巨大的希望。 近日發表於《Nature》雜誌的一項研究中詳細介紹了這些研究結果。

首先我們來了解一下EGFR(epidermal growth factor receptor，簡稱為EGFR)。EGFR是表皮生長因子受體(HER)家族成員之一，對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發揮重要的作用。

通常情況下，EGFR如同複雜分子電路中的「開/關」開關一樣，告訴細胞何時適合生長和分裂（開），何時靜息（關）。儘管在正常人體中，該「電路」通常知道何時關閉，但肺癌中發現的EGFR的突變形式仍處於「開」狀態，這導致異常的細胞增殖並將正常細胞轉化為癌細胞。

首個EGFR抑製劑誕生時，在肺癌治療中掀起一陣熱潮，並詮釋了「精準醫療」這個概念。然而在隨後的研究中，科學家發現，連續三代日益強效的專門針對突變蛋白精確療法，結果卻同樣不盡如人意：在一定時間的癥狀緩解之後，腫瘤細胞猶如撲滅大火過後殘餘的「星星之火」，所謂「星星之火，可以燎原」，癌細胞也是這樣，並且當腫瘤複發時，它不僅具有耐藥性，更可怕的是比以往更具侵略性。

人們逐漸意識到：癌症，似乎比科學家更聰明。

加州大學舊金山分校生物工程和治療科學副教授，新研究的高級作者Sourav Bandyopadhyay博士說：因為腫瘤是「狡猾」的，所以精準醫療的理想狀態與其實際臨床療效是有差距的。即使在最初屈服於靶向治療的衝擊之後，他們也能夠重新連接他們的內部「電路」並設計新策略以保障他們自己的生存，即產生「耐葯機制」。

為了確定耐藥性的原因，研究人員採取了多種具有突變EGFR的癌細胞系，並在培養皿中用奧希替尼處理它們。 奧希替尼是針對突變蛋白的第三代藥物，已獲FDA批准用於治療EGFR突變的非小細胞肺癌。儘管在服用藥物後癌細胞似乎已經「死亡」，但它們僅在六周後再次「星星之火，可以燎原」。

Aurora kinase A 成為癌症的「阿喀琉斯之踵」

在腫瘤細胞停止對EGFR藥物的反應後，研究人員測試了另外94種藥物，看看是否有任何藥物可以逆轉獲得性耐葯。他們發現，當與奧西莫替尼或羅西替尼聯合使用時，有一種藥物會避免癌細胞出現死灰復燃現象，而該藥物的作用部位是名為「Aurora kinase A （極光激酶A）」的蛋白質。隨著時間推移，腫瘤細胞對藥物從「敏感」變為「耐葯」時，雖然EGFR一直處於抑制狀態，但Aurora kinase A卻在不斷增加。

「Aurora kinase A之前從未與癌症中的耐藥性相關聯。它是一種全新途徑」Bandyopadhyay說。

當研究人員將肺癌患者的耐葯腫瘤移植到活鼠中時，觀察到類似的結果。雖然當單獨用EGFR藥物治療小鼠時腫瘤繼續生長，但雙管齊下的方法會導致腫瘤縮小，且對小鼠沒有觀察到毒性。

研究人員發現Aurora kinase A本身並不能促進腫瘤生長。這就是為什麼僅針對Aurora kinase A的治療方案未能阻止癌症的進展。

Aurora kinase A提供的是一種幫助惡性腫瘤逃避死亡的方法。

奧西莫替尼或羅西替尼通過關閉突變EGFR起作用。這不僅會減緩癌症的生長速度，還會觸發其「自殺電路」，導致腫瘤消失並死亡。也就是說，腫瘤的死灰復燃，是腫瘤細胞通過某種途徑重新自我激活Aurora kinase A。

Aurora kinase A是惡性腫瘤細胞的救命稻草。研究人員通過將Aurora kinase A和突變型EGFR聯繫起來，採用雙管齊下的治療策略，不但殺死腫瘤細胞，還同時燒掉了讓腫瘤死灰復燃的救命稻草。

臨床重大發現

研究人員不僅發現了一種針對耐葯腫瘤的新方法，他們還發現了一種生物標誌物，可以告知臨床醫生他們正在治療的肺癌患者是否容易受到針對EGFR和Aurora kinase A的聯合治療的影響。

研究人員在多名患者的晚期耐藥性肺癌活檢組織中發現了一種名為TPX2的蛋白質水平升高。他們認為，已知可激活Aurora kinase A 的TPX2蛋白，可幫助臨床醫生確定患者的腫瘤是否適合上面提到的「雙管齊下」的靶向治療，從而改善患者預後。

研究者說，下一步是努力實現雙管齊下的方法，並將TPX2生物標誌物批准用於臨床試驗。

「目前的現狀是越來越多的肺癌患者在使用第三代EGFR抑製劑，但效果不盡如人意。而我們的最新研究發現了一種新的耐葯機制，並且該機制在大多數患者中是存在的。還可以使用現有的Aurora kinase A 抑製劑進行定位。我們相信這類分子與其他靶向治療相結合時具有令人期待的治療效果。我們希望我們的結果能夠催化新試驗的開始，以便EGFR突變的肺癌患者可以從我們的綜合方法中獲益，改善預後，提高他們的生存率。」

參考文獻：1.Khyati N. Shah et al.Aurora kinase A drives the evolution of resistance

to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer

2.Lee, C. K. et al. Clinical and molecular characteristics associated with survival among patients treated with checkpoint inhibitors for advanced non-small cell lung carcinoma: a systematic review and meta-analysis.

3.Blakely, C. M. et al. Evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers.

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