美國科學家提出了新型HIV疫苗策略

導 讀

11月21日，美國斯克利普斯研究所The Scripps Research Institute在HIV疫苗方面取得重要研究進展。團隊提出了基於HIV病毒蛋白的新型HIV疫苗策略，用BG505代替野生型gp41ECTO得到gp41ECTO交換三聚體，證明gp41ECTO（gp41膜外區）是包膜亞穩定性的主要來源。這些gp41ECTO交換三聚體可以在中國倉鼠卵巢（CHO）細胞中高產率、高純度地製備。gp41ECTO交換三聚體的晶體結構闡明了中和抗性3級病毒如何逃避V2頂端的抗體識別。gp41ECTO穩定的三聚體可以很容易地展示在24聚體、60聚體的納米顆粒上。在小鼠和兔子實驗中，發現這些gp140納米顆粒比可溶性三聚體能更有效地誘導二級中和抗體反應。相關研究成果以「HIV-1 vaccine design through minimizing envelope metastability」為題，發表在《Science》子刊《Science advances》。

研究背景

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致艾滋病。由於HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。

病毒的env基因編碼約863個氨基酸的前體蛋白並糖基化成gp160，gp120和gp41。gp120與跨膜蛋白gp41以非共價鍵相連，gp41與靶細胞融合，促使病毒進入細胞內，實驗表明gp41亦有較強抗原性，能誘導產生抗體反應。

由於Env在感染中起著至關重要的作用，因此它一直是HIV疫苗研究的主要目標。但正確呈現Env一直是一個巨大的挑戰。在HIV病毒上，Env從病毒膜中突出三個緊密簇，稱為三聚體，這些複雜結構在感染細胞前後採用完全不同的形狀。迄今為止報道的三聚體穩定化解決方案已經適用於少數HIV病毒株，但尚未推廣。

部分結果速覽

該研究發明了一種「未切割的融合前優化」(UFO)方法產生的Env三聚體，在封閉形狀中可以保持穩定並且可以有效生產，即使對於不同的HIV病毒株，也可以將Env蛋白穩定在所需的形狀中。到目前為止，該研究已經對Envs進行了30到40種不同的HIV病毒修飾，將其穩定的Env三聚體安裝在病毒樣顆粒上以模擬整個病毒，穩定的Env蛋白在小鼠和兔子中引發強烈的抗HIV抗體反應。基於該策略的候選疫苗目前正在德克薩斯州聖安東尼奧市國立衛生研究院贊助的西南國家靈長類動物中心的24隻猴子中進行進一步測試。

ABSTRACT:

Overcoming envelope metastability is crucial to trimer-based HIV-1 vaccine design. Here, we present a coherent vaccine strategy by minimizing meta-stability. For 10 strains across five clades, we demonstrate that the gp41 ectodomain (gp41ECTO) is the main source of envelope metastability by replacing wild-type gp41ECTO with BG505 gp41ECTO of the uncleaved prefusion-optimized (UFO) design. These gp41ECTO-swapped trimers can be produced in CHO cells with high yield and high purity. The crystal structure of a gp41ECTO-swapped trimer elucidates how a neutralization-resistant tier 3 virus evades antibody recognition of the V2 apex. UFO trimers of transmitted/ founder viruses and UFO trimers containing a consensus-based ancestral gp41ECTO suggest an evolutionary root of meta-stability. The gp41ECTO-stabilized trimers can be readily displayed on 24- and 60-meric nano-particles, with incorporation of additional T cell help illustrated for a hyperstable 60-mer, I3-01. In mice and rabbits, these gp140 nanoparticles induced tier 2 neutralizing antibody responses more effectively than soluble trimers.

參考：

2.生物幫http://www.bio1000.com/news/201811/274415.html

本期編輯：vetjamie

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