2018中國生命科學領域重大研究進展

近年來，現代生命科學與生物技術取得一系列重要進展和重大突破，並正在加速嚮應用領域滲透，在解決人類發展面臨的環境、資源和健康等重大問題方面展現出廣闊的應用前景。

隨著大數據技術的快速發展，生命科學研究正向基於數據的科學發現範式轉變。物理學、材料學、計算科學等多學科與生命科學交叉融合併不斷發展，生物成像、基因編輯技術、單細胞技術、生命組學等技術不斷革新，大大提高了人類認識和解析生命的能力，推動生命科學研究向精準、定量和可視化的方向進一步發展。生命科學走向成熟，逐漸向數字化、平台化與工程化發展。基因編輯、再生醫學、3D列印、合成生物學、腦機介面等技術的快速發展，進一步增強了生物技術在醫藥、工業和農業等領域的應用深度與廣度。

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中國生命科學研究領域近年來發展迅速，在國家政策支持和團隊合作攻關之下，多項重大研究進展正在改變科學研究範式和疾病診療模式。

01

多組學研究推進生命科學大發現

測序技術創新和組學平台建設為深入研究物種進化、作物育種、疾病機制等重要生命科學問題奠定基礎。

在基因組方面，全基因組測序技術的廣泛應用推動各項研究的持續深入。我國科學家對深海貽貝、蝦夷扇貝、仿刺參、深圳擬蘭、人蔘、苦蕎、馴鹿等多個物種的全基因組測序加深了對物種進化的認識。基於全基因組關聯分析，水稻廣譜抗瘟性基因Pigm、天然變異的抗病基因bsr-d1，以及與陸地棉纖維品質相關的19個候選基因位點的功能解析，為農作物的遺傳改良和抗病育種提供了重要指導；人類導致男性不育的Piwi基因和早發性高度近視的BSG基因突變的識別鑒定，為疾病預防、早期診斷和精準醫療提供了理論基礎和方法策略。

在轉錄組方面，單細胞RNA測序分析技術的進步助力各項調控機制的揭示。北京大學通過自主開發的新型RNA甲基化的測序技術m1A-MAP，實現全轉錄組水平上單鹼基解析度的1-甲基腺嘌呤修飾位點鑒定。中國科學院生物化學與細胞生物學研究所建立的空間轉錄組分析新方法Geo-seq，可以獲得具有空間位置信息的少量細胞轉錄組圖譜。中國科學院-馬普學會計算生物學夥伴研究所對人、黑猩猩、恆河猴的大腦前額葉皮質層的轉錄組研究，揭示了人類特有的前額葉皮質層重組變化對人類大腦的功能進化的作用。該機構還開發了一種用於整合單細胞和群體細胞轉錄組數據的計算工具包（iCpSc），為深入探索細胞分化機制和細胞命運調控因子提供了新的工具。

在蛋白質組方面，通過高水平分析平台開展了一系列與健康相關的重要問題研究。復旦大學創建了基於質譜的高通量糖基化肽段分析方法pGlyco2.0，實現從糖鏈、肽段、糖肽三個層面對糖肽資料庫檢索的精確質控。在蛋白質圖譜的研究中，復旦大學在蛋白質組水平繪製了小鼠轉錄因子定量圖譜，同濟大學首次報道了小鼠植入前胚胎蛋白質組動態圖譜。對於疾病診療問題，北京蛋白質組研究中心建立世界首個健康人群尿蛋白質組定量參考範圍；上海交通大學通過系統比較健康人群和肺癌患者血清和唾液外泌體的蛋白質組，驗證了癌症相關蛋白質存在於血清和唾液外泌體中的假說。

在代謝組方面，代謝產物成為疾病篩查的重要標誌物。中國科學院大連化學物理研究所鑒定並驗證了一組新型的肝癌代謝標誌物組合——甘氨膽酸鹽和苯丙氨醯色氨酸。華東理工大學等機構開發了一系列特異性檢測NADPH的高性能遺傳編碼熒光探針iNap，實現了在活體、活細胞及各種亞細胞結構中對NADPH代謝的高時空分辨檢測與成像。

在細胞圖譜方面，繪製人體生理和病理條件下的細胞圖譜將為重大疾病診斷和治療提供新的手段。華中科技大學首次繪製出小鼠乙醯膽鹼能神經元全腦分布圖譜，在單細胞水平解析了全腦內乙醯膽鹼能神經元的定位分布。北京大學首次在單細胞水平上描繪了肝癌微環境中的免疫圖譜，證明可能的肝癌靶點基因。2017年9月7日，中國人血細胞分子圖譜（Atlas of Blood Cells，ABC）研究聯盟成立，併入選2017中國十大醫學進展。

02

腦科學研究

在非人靈長類動物模型領域實現「領跑」

中國科學院神經科學研究所、腦科學與智能技術卓越創新中心非人靈長類平台成功克隆了世界上首例體細胞克隆猴，標誌中國率先開啟了以體細胞克隆猴作為實驗動物模型的新時代。

在腦神經迴路研究方面，浙江大學首次指出大腦中存在一條介導「勝利者效應」的神經環路，為認知類神經環路研究提供了新的靶點腦區。華中科技大學與中國科學院上海生命科學研究院合作發現星形膠質細胞之間存在電偶聯特性，為確立神經膠質細胞在大腦高級功能中的重要作用提供證據。

在腦發育研究方面，中國科學院動物研究所揭示了組蛋白變體H2A.z對胚胎大腦發育的影響機制，同時證實了其在大腦功能發揮方面的重要作用。

在腦成像領域，中國自主開發了多種成像方法/系統，如華中科技大學和中國科學院神經科學研究所利用自主研發的精準成像fMOST技術，在單神經元水平解析了膽鹼能神經元在全腦定位分布和基底前腦內的精細形態結構；華中科技大學歷時16年完成顯微光學切片斷層成像技術，目前已獲得小鼠全腦及細胞構築、血管網路和神經元形態的三維重建圖譜。中國科學院自動化所研究人員開發出高通量電鏡三維影像系統，利用該平台實現了對清醒的斑馬魚（而非標本）的全腦神經元活動的追蹤。此外，北京大學發布了基於高質量大樣本的中國人腦精細結構模板，使得中國人腦的研究無需基於西方人的結構模板。

在腦功能研究方面，中國科學院神經科學研究所從脊髓水平癢覺特異的胃泌素釋放肽受體（GRPR）陽性神經元著手，系統地闡明了癢覺信息傳遞的神經環路機制，解釋了神經科學研究的一大謎團。

03

合成生物學邁向生命的按需定製

合成生物學在按需創造生命方面實現進一步重大突破，將為醫藥、材料和能源等行業帶來顛覆性變革。

在基因電路工程方面，暨南大學首次將推測合成煙麴黴酸的基因簇中的9個基因逐步導入米麴黴NSAR1菌株中，並在終產物中檢測到煙麴黴酸，為使用生物合成途徑來擴大夫西地酸類抗生素的化學多樣性奠定基礎。清華大學和中國科學院深圳先進技術研究院合作開發了一種機器學習與途徑標準化組裝相結合的新方法，優化釀酒酵母的異源代謝途徑，實現高產菌株的高效獲取。

在合成藥物與生物基產品方面，中國科學院青島生物能源與過程研究所牽頭多機構通過闡明和調控工業微藻中甘油三酯分子組裝機制，實現藻油飽和度的人工理性設計，證明藻油品質能夠「定製化」。

在底盤細胞修飾和改造方面，天津大學、清華大學和深圳華大基因團隊合作，利用多級模塊化和標準化人工基因組合成方法，實現了由小分子核苷酸到活體真核長染色體的定製合成，成功設計構建了4條釀酒酵母長染色體。「酵母長染色體的精準定製合成」入選2017年度中國科學十大進展，這一科研成果標誌著人類向「再造生命」又邁進一大步。

04

表觀遺傳學研究逐漸走向下游

中國表觀遺傳學研究呈現從空白到頂尖的迅猛發展勢頭，目前已廣泛應用於疾病診療和藥物研發。

在遺傳修飾與基因調控方面，清華大學醫學院發現了影響輔助性T細胞發育的關鍵轉錄因子；廈門大學藥學院發現了能夠與eRNA直接作用的去甲基化酶蛋白——JMJD6；中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院與南方科技大學發現了體細胞重編程過程中的關鍵障礙因子NCoR/SMRT；清華大學與新加坡A*STAR分子細胞生物學研究所合作解析了小鼠早期胚胎髮育譜系分化過程中表觀基因組動態調控；中國人民解放軍海軍軍醫大學（以下簡稱海軍軍醫大學）發現DNA修飾酶Tet2蛋白可以通過調控RNA修飾的新方式；此類發現為進一步的調控機制研究奠定基礎。

在疾病治療的相關研究中，中國醫學科學院和海軍軍醫大學發現了RNA解旋酶的表觀修飾功能，為抗病毒天然免疫過程中的分子機理研究提供了新的研究方向。中國科學院北京基因組研究所聯合武漢大學在急性髓系白血病（AML）中發現靶向酸性核磷蛋白ANP32A調節表觀遺傳修飾治療腫瘤。中南大學湘雅醫院與美國埃默里大學合作發現，壓力環境導致基因組中腺嘌呤甲基化修飾的出現，可能與精神異常或精神疾病有重要關係。

在農作物增產抗病的研究中，中國科學院植物生理生態研究所發現了協調水稻廣譜抗病與產量平衡的遺傳與表觀新機制，為作物高抗與產量矛盾提出新的理論，也為作物抗病育種提供了有效技術。

在臨床應用和疾病干預方面，表觀遺傳學為精準診療提供了新思路。南京大學首次系統地闡明了N-末端alpha-乙醯基轉移酶NatD在肺癌侵襲轉移中的新機制；上海交通大學Bio-X研究院與中國科學院生物化學與細胞生物學研究所利用基因敲除小鼠模型闡明了人類X染色體連鎖智力發育障礙候選基因-組蛋白去甲基化酶Phf8缺陷導致認知障礙的機制；中國科學技術大學聯合美國斯坦福大學通過ATAC-seq技術首次發現T細胞淋巴瘤（CTCL）的表觀遺傳調控機制以及對組蛋白乙醯化酶抑製劑治療的反應；該類研究對疾病的個性化診治具有重要意義。

05

結構生物學前端已進入國際前沿

伴隨著成像技術和構象分析技術的完善，各類大分子及活體細胞的高解析度結構得到揭示。

在大分子與「細胞機器」的功能與機制方面，通過單顆粒冷凍電鏡技術，清華大學科研人員先後觀察了真核生物電壓門控鈉離子通道、ATP敏感性鉀離子通道、釀酒酵母剪接體、人源剪接體、膽固醇逆向運輸關鍵蛋白ABCA1、完整藻膽體冷凍電鏡三維結構。中國科學技術大學與南京農業大學合作，首次揭示了ATR-ATRIP複合體的3.9埃解析度的結構，為研製新型ATR激酶抑製劑用於腫瘤治療奠定了結構基礎。清華大學解析了擬南芥AtLURE1.2-AtPRK6LRR複合物的結構，從原子水平闡明了PRK6受體激酶C末端識別LURE吸引肽的結構基礎，為更好地理解花粉管吸引的分子機制提供了線索。

在重大疾病和慢性疾病的防治診療與藥物研發方面，清華大學首次解析了呼吸鏈超級複合物的三維結構，為人類攻克線粒體呼吸鏈系統異常所導致的疾病提供了良好開端。

清華大學與北京大學共同解析了ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的冷凍電鏡結構和組裝模式，有助於Ⅱ型糖尿病療法的開發。利用X射線晶體衍射技術，中國科學院上海生命科學研究院解析了JMJ14處於apo狀態和底物複合物狀態的結構；清華大學揭示了beta2腎上腺素受體同時結合正構拮抗劑卡拉洛爾（carazolol）與胞內別構拮抗劑Cmpd-15的複合物結構；上海科技大學、中國科學院上海藥物研究所和復旦大學首次獲得人胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor， GLP-1R）跨膜區非活化狀態的晶體結構；上海科技大學解析了人源大麻素受體CB1與四氫大麻酚（THC）類似物複合物的三維精細結構；該類研究為藥物研發奠定了結構生物學基礎。

06

免疫學領域基礎研究和臨床應用齊頭並進

隨著免疫學領域調控機制研究的愈發深入，免疫療法也陸續應用於多種腫瘤的臨床治療。

在免疫細胞的再認識方面，北京大學在單細胞水平對肝腫瘤微環境中T淋巴細胞的轉錄組及T細胞受體（TCR）序列進行了綜合分析，揭示了肝腫瘤相關的T細胞在功能、分布和發展狀態等方面的獨特性質。中國科學院生物物理所在小鼠腸道組織發現了一群能夠分泌白細胞介素-10（IL-10）的固有淋巴樣細胞（ILC）新亞群（命名為「ILCreg」），揭示了ILCreg細胞在腸道炎症中的重要調節作用。

在免疫識別、應答與調節機制研究方面，清華大學發現「生髮中心」B細胞所表達的Ephrin-B1分子參與維持抗體免疫應答正常運轉的新機制，為抗體疫苗研發開拓思路。海軍軍醫大學報道了非編碼RNA（lncRNA-ACOD1）通過結合細胞內代謝酶GO T2調控胞內代謝促進病毒逃逸的新發現，為病毒感染調控機制提出了新觀點。廈門大學發現了Hippo信號通路新功能，為多種自身免疫性疾病的發病機理提供理論依據。

在感染與免疫方面，中國科學院遺傳與發育生物學研究所發現一個位於寨卡病毒prM蛋白中的關鍵位點，揭示了寨卡病毒感染導致小頭畸形的分子機制。北京大學指出傳統中藥蘇木的抗神經炎症活性成分蘇木酮A的直接作用靶點蛋白為IMPDH2，同時在IMPDH2蛋白上發現了一個全新的藥物作用位點，對於靶向藥物的設計和研發具有指導意義。

在腫瘤免疫方面，南京傳奇生物科技有限公司發布了CAR-T臨床試驗數據，引發了國內外廣泛關注。此外，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院構建了包含TLR2共刺激信號的第三代CAR-T細胞，開拓了CAR分子設計的新思路。中國藥科大學研發了一種利用免疫細胞運輸抗癌藥物，穿透血腦屏障對抗殘留腫瘤細胞的新型靶向給葯策略，為癌症治療特別是腦部腫瘤治療指出了新方向。

07

再生醫學領域亮點紛呈

新型通用技術和新型技術的融入使再生醫學領域成果產出進入井噴期。

在幹細胞領域，北京大學與美國Salk生物學研究所合作，在國際上首次建立了具有全能性特徵的多能幹細胞系（EPS），為研究哺乳動物早期胚胎提供了新工具。中國科學院動物研究所和北京基因組研究所揭示了m6A甲基化修飾在脊椎動物造血幹細胞命運決定中的調控機制。中國人民解放軍陸軍軍醫大學（以下簡稱陸軍軍醫大學）大坪醫院首次直觀顯示成體心肌細胞的分裂全過程，證實了心肌細胞具備再生能力，改寫了「只有極少數幼稚的單核心肌細胞有增殖可能」的觀點。清華大學-北京大學生命科學聯合中心通過1199例連續病例證明決定造血幹細胞移植預後的是該供者選擇體系而非經典的人類白血病抗原（HLA），挑戰了HLA全合同胞始終作為首選造血幹細胞供者的經典法則。

在組織器官製造領域，中國人民解放軍空軍軍醫大學（以下簡稱空軍軍醫大學）西京醫院成功實施了全球首例組織工程再生骨修復大段骨缺損手術，標誌著應用組織工程技術修復大段骨缺損成為可能。南通大學發明了構建組織工程神經的新技術和新工藝，並在國際上率先應用於臨床。

在生物3D列印領域，杭州捷諾飛生物科技股份有限公司科研團隊研發出「離散製造微層析成像技術（MCT）」，並製造了我國首台自主知識產權的高通量集成化生物3D印表機，使我國該領域的技術水平實現國際領先。中國科學院深圳先進技術研究院開發了一種添加天然植物活性小分子淫羊藿苷的用於修復骨缺損或骨折的多孔支架材料，實現了難治癒性骨缺損的骨修復治療。

在器官晶元領域，大連理工大學利用微流控器官晶元技術開發出新一代人工腎，可以完整模擬整個血液凈化過程。中國科學院生物化學與細胞生物學研究所研究團隊與多家單位科學家合作，突破「類肝細胞」體外培養技術，成功研製出生物人工肝系統，為治療急性肝衰竭提供了全新方案。同時，國內首條人源性生物人工肝臨床研發生產線也已在上海市嘉定區建成。

08

人工智慧成為加速智慧醫療實現的催化劑

人工智慧全面賦能中國智慧醫療的時代正在開啟。

在輔助診療系統方面，中山大學聯合西安電子科技大學開發出「CC-Cruiser先天性白內障人工平台」，廣州中山眼科中心據此推出全球首個「眼科人工智慧（AI）診療」系統，在探索人工智慧的臨床應用方面邁出第一步。香港中文大學利用人工智慧影像識別技術診斷肺癌及乳腺癌，準確率分別達91%及99%。廣州醫科大學聯合美國加州大學聖地亞哥分校等機構，利用遷移學習技術開發了一種新的人工智慧疾病診斷系統，既可準確區分老年性黃斑變性和糖尿病性黃斑水腫，也適用於判斷細菌性/病毒性小兒肺炎。中國科學院分子影像重點實驗室自主研發的超聲影像大數據人工智慧輔助診斷技術，在慢性乙肝患者的肝纖維化分期診斷上獲得了新突破。陸軍軍醫大學開發出一種採用機器學習演算法對測試結果進行準確判斷的血型測試試紙，為血型鑒定提供了新的策略。

在智能虛擬助理方面，海寧市中心醫院「虛擬醫生」已正式投入使用。

09

基因編輯技術不斷邁向精準化

基因編輯技術實現一步到位式操作，在動物模型建立和臨床應用方面走在世界前列。

在技術開發方面，中國科學院神經科學研究所、腦科學與智能技術卓越創新中心與北京大學合作實現整條目標染色體的選擇性消除，為染色體缺失疾病動物模型的建立以及非整倍體疾病的治療提供了新策略。

在疾病動物模型建立上，南方醫科大學實驗動物中心成功培育出世界首例白化西藏小型豬，同時敲除了與免疫相關的基因，標誌著自主構築的基於小型豬受精卵製備基因修飾豬的平台取得了突破性進展。

在非人靈長類動物研究中，昆明理工大學利用TALEN靶向基因編輯技術對食蟹猴MECP2基因進行了敲除，首次建立基因編輯瑞特綜合征（RTT）猴模型，並首次從腦發育、眼動、轉錄組等方面對瑞特綜合征模型進行了評估。

在基因編輯加速邁向臨床應用方面，中國研究機構也承擔了大國責任，貢獻了中國力量，例如中美合作培育出的首批敲除豬內源性逆轉錄病毒基因的無「毒」克隆豬，成功解決了豬器官用於人體異種器官移植的關鍵難題；中國華大基因參與的國際合作團隊首次利用基因編輯技術在早期人類胚胎上對人類胚胎中和遺傳性心臟疾病有關的致病點突變進行高效修正，將其與體外受精等技術結合使用，或許能提供新的遺傳病治療方案。

10

農作物產量性狀和調控機制研究

取得系列突破

我國農作物研究重磅突破不斷，並獲得多項國家獎勵。

在作物品種培育方面，「水稻高產優質性狀形成的分子機理及品種設計」項目榮獲2017年度國家自然科學一等獎，該項目圍繞「水稻理想株型與品質形成的分子機理」這一核心科學問題，鑒定、創製和利用水稻資源，實現了「綠色革命」新突破。袁隆平院士領銜的「袁隆平雜交水稻創新團隊」榮獲2017年度國家科學技術進步獎——創新團隊獎。中國科學院亞熱帶農業生態研究所運用突變體誘導、野生稻遠緣雜交、分子標記定向選育等一系列育種新技術，培育出超高產優質「巨型稻」。四川農業大學揭示了抗病遺傳基因位點Bsr-d1抗譜廣、抗性久、對水稻產量性狀無明顯影響等特徵，為糧食作物相關抗病和應用研究提供理論基礎。

在農業微生物方面，南京農業大學報道了病原菌攻擊宿主的全新致病機制——「誘餌模式」，這是人類首次在更精準的層面認識這類嚴重危害植物的病原菌分子機理，為改良農作物的持久抗病性提供了新方向。

本文摘編自科學技術部社會發展科技司，中國生物技術發展中心編著《2018中國生命科學與生物技術發展報告》總論部分內容，略有刪減改動。

《2018中國生命科學與生物技術發展報告》

科學技術部社會發展科技司，中國生物技術發展中心　編著

責任編輯：王玉時

北京：科學出版社，2018.11

ISBN：978-7-03-059180-7

《2018中國生命科學與生物技術發展報告》總結了2017年我國生命科學基礎研究、生物技術應用和生物產業發展的主要進展情況，重點介紹了我國在生命組學與細胞圖譜、腦科學與神經科學、合成生物學、表觀遺傳學、結構生物學、免疫學、再生醫學、新興與交叉技術等領域的研究進展，以及生物技術應用於醫藥、工業、農業、環境等方面的情況，分析了我國生物產業的現狀和發展態勢，並對2017年生命科學論文和生物技術專利情況進行了統計分析。本書分為總論、生命科學、生物技術、生物產業、投融資、文獻專利6個章節，以翔實的數據、豐富的圖表和充實的內容，全面展示了當前我國生命科學、生物技術和生物產業的基本情況。

（本期編輯：小文）

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