11月26日，相信大家和Rossy一樣等了很久，這款針對17種癌症有效，讓我們期待了兩年的傳奇抗癌藥larotrectinib（LOXO-101）終於獲得FDA批准，用於治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤的成人和兒童患者。同時，這款藥物也有了自己的大名Vitrakvi！

本文轉載自「環宇達康全球專家」。

可以說，從2016年12月18日，Loxo Oncology 公司的TRK抑製劑Larotrectinib（LOXO-101）初次在ESMO大會亞洲一期試驗中展示對TRK融合腫瘤顯示的持久抗腫瘤活性，就震驚了腫瘤界，這款不分癌症種類的廣譜抗癌藥開啟了腫瘤治療的新篇章，具有劃時代的意義。

這一藥物的批准，是癌症療法從「基於癌症在體內的起源」轉向「基於腫瘤的遺傳特徵」這一演變過程中的重要里程碑。

我們來回顧一下這款「神葯」從研發到上市的光輝歷程：

2016年12月18日Loxo Oncology TRK抑製劑Larotrectinib（LOXO-101）在ESMO亞洲第1階段更新中顯示穿越TRK融合癌的持久抗腫瘤活性；

2017年2月21日Loxo Oncology宣布完成Larotrectinib NDA主要療效分析的臨床試驗註冊；

2017年5月12日FDA宣布授予Larotrectinib孤兒藥物稱號，指定用於治療NTRK融合蛋白的實體腫瘤；

2017年6月3日Loxo Oncology突破療法Larotrectinib在美國臨床腫瘤學會提交的TRK融合成人和兒童癌症中顯示76％客觀反應率！

2017年12月12日Loxo Oncology更新Larotrectinib兒童臨床試驗數據顯示TRK融合的持續耐受性；

2017年12月20日Loxo Oncology開始向美國食品和藥物管理局提交Larotrectinib新葯申請用於治療TRK融合腫瘤；

2018年2月21日Loxo Oncology宣布在新英格蘭醫學雜誌上發表Larotrectinib臨床數據。

其中有一些晚期患者的病灶完全消失了：

我們可以清楚的看到，這位極晚期的肉瘤患者，腫瘤已經快要填滿雙肺，經過LOXO-101治療12周期，腫瘤幾乎完全消失！

治療前 治療3周期第1天 治療13周期第1天

2018年3月26日Loxo Oncology完成Larotrectinib治療TRK融合癌新葯申請滾動提交；

2018年3月28日在線的權威腫瘤學雜誌柳葉刀上公布了傳奇抗癌藥larotrectinib（LOXO-101）的最新研究數據！該葯在部分兒童癌症患者達到了93%的治療應答！

2016年，13歲的的Briana Ayala，被發現在她的腹部有一個罕見的腫瘤，包裹在她的主動脈周圍。Briana參加了larotrectinib的1期臨床試驗，幾周之內，她的腹部疼痛和腫脹消失，掃描顯示她的腫瘤顯著縮小。將近兩年後，Briana重返學校！

德克薩斯大學西南分校的研究人員表示，larotrectinib在1期臨床試驗中93％的兒科患者有效。（照片由比爾布蘭森/國家癌症研究所提供）

2018年5月29日FDA接受Larotrectinib新葯申請並授予優先審查；

2018年10月21日Larotrectinib在109個TRK融合癌症患者的擴展數據顯示81％的總體反應率。

此次批準是基於larotrectinib在多項臨床試驗中的表現。根據今年10月在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上公布的最新數據，在55名可以用RECIST標準衡量的TRK融合癌患者中，larotrectinib能夠達到80%的客觀緩解率（ORR）。值得注意的是，larotrectinib在多種癌症類型中的表現都非常一致。

Larotrectinib在多種腫瘤類型中都有一致的有效性（圖片來源：Loxo Oncology官網）

這是FDA第二次批准基於不同類型腫瘤的常見生物標誌物的癌症治療，而不是腫瘤起源的身體部位。PD-1的獲批和TRK抑製劑的成功，為不區分腫瘤來源廣譜抗癌藥物快速發展奠定了基礎，讓夢想照進現實！

01

關於LOXO-101一定要了解的七個問題！

1哪些癌症可以使用？

這個靶向葯不僅療效顯著，還是廣譜抗癌藥物，對很多不同腫瘤都有效！這也這個藥品這麼吸引眼球的原因。

在實驗中，這些患者腫瘤類型包括10種不同的軟組織肉瘤，唾液腺癌，嬰兒纖維肉瘤，甲狀腺，肺，黑素瘤，結腸，胃腸道間質瘤（GIST），乳腺癌，骨肉瘤，膽管癌，原發性未知癌，先天性中胚層腎癌，闌尾和胰腺癌。

PD1免疫藥物被批准用於MSI-H分子類型的各種腫瘤，成為第一個「廣譜免疫藥物」。LOXO-101很有可能後來者居上，應該會是第一個上市的「廣譜靶向藥物」。

因此，只要你經過基因檢測，存在NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理論上都是適合的！

2如何檢測NTRK基因？

Rossy提醒大家，在一些罕見的癌症中，NTRK融合經常發生。這些包括嬰兒纖維肉瘤，分泌型乳房癌等。這些罕見癌症通常會發現NTRK融合，這些患者可能會受益於larotrectinib等藥物。

做過癌症基因組檢測的晚期癌症患者可能會發現他們的腫瘤存在TRK融合，因為這種基因組事件已在許多腫瘤類型中被描述，包括：

急性髓性白血病

星形細胞瘤

腦低級別膠質瘤

乳腺癌

結直腸癌

先天性中胚層腎瘤

胃腸道間質瘤

多形性膠質母細胞瘤

頭頸部鱗狀細胞癌

肝內膽管細胞癌

肺癌

唾液腺來源的乳腺類似物分泌癌

黑色素瘤

肉瘤

分泌性乳腺癌

甲狀腺癌

一般檢查融合基因需要使用二代基因檢測技術。而且一定注意是NTRK基因與其他基因融合發生的突變，而不是一個隨便的點突變。

3關於NTRK基因

NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別負責編碼原肌凝蛋白受體激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。

上面是NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，這個基因如果和其他的基因發生了融合突變，那麼就導致了異常的活性，驅動了腫瘤的發生。

NTRK在多種腫瘤中都有發現，雖然在常見腫瘤肺癌、結直腸癌中的發病率低於5%，但該通路在各癌種致病中共享。larotrectinib是治療TRK基因突變癌症患者的第一選擇。

4耐葯後怎麼辦？

面對任何靶向藥物，總會出現的一個問題是：會不會出現耐葯現象？

很不幸，多數患者會，因為腫瘤細胞也在不斷進化。

事實上，已經有一些參與LOXO-101臨床試驗的患者出現了耐葯。

面對耐葯現象，目前只能把希望寄托在是新一代靶向藥物。

可喜的是，現在靶向藥物開發很早期，就會考慮耐葯問題和解決方案。很多時候一代藥物還沒上市，二代藥物就準備好了。

科學家經過研究，發現LOXO-101耐葯機理和EGFR情況很像，主要是靶點本身（TRK基因）產生了新的突變，比如TRKA出現G595R突變，或者TRKC出現G623R突變。

根據這個發現，第二代TRK靶向藥物LOXO-195已經出爐，專門來對抗耐葯新突變。

結果十分樂觀！

昨天關於第二代TRK靶向藥物的論文剛剛發表，最初的兩位耐葯患者嘗試新葯後，腫瘤再次快速縮小。比如下面這位，用藥一個月後，耐葯的腫瘤就再次幾乎消失！

耐葯後 使用2代葯一個月後

LOXO-195上個月已經被FDA批准正式開展臨床試驗，耐葯患者有了新希望。

在科學指導下，合理換藥，把癌症變成慢性病，是我們的目標。

5副作用有哪些？

對於腫瘤藥物，一個大家很關注的問題是：毒副作用嚴重么？

藥物的安全性和有效性同樣重要，患者的生活質量和生存時間同樣重要。

LOXO-101展現的療效固然驚艷，但對於熟悉TRK基因，甚至開發過類似藥物的科學家，這個葯在臨床展現出來的副作用十分輕微，這也給大家吃了一個定心丸。

TRK基因不僅對一些癌細胞重要，對神經的生長和功能也很重要。動物模型顯示，抑制TRK功能，可能會帶來明顯的神經毒性，比如引起運動失調（共濟失調），感覺異常，行為異常等。

正因為如此，雖然TRK基因對腫瘤的重要性很多人都清楚，很多大藥廠卻不願意做。除了擔心患者太少，主要就是擔心毒副作用會讓患者無法承受。考慮到很多適用TRK抑製劑的患者是兒童，後果很難預料。

LOXO-101帶來了驚喜。這次的臨床試驗中，至少短期內，沒有發現任何明顯的嚴重毒副作用。

這很可能不是純粹的運氣，因在開發LOXO-101過程中，科學家就針對性地做了大量優化，希望保持對腫瘤療效的同時，減少對神經的毒副作用。比如，他們讓LOXO-101通過血腦屏障的能力減弱，這樣對大腦影響小一些。

到底是優化起了主要作用，還是人和動物模型有本質區別，現在很難說清楚。

重要的是，現在LOXO-101看起來是個有效而且安全的好葯！

6國內患者如何接受治療

由於這款「抗癌神葯」還未在國內上市，對於走投無路的癌症患者來說，臨床試驗是一種很好的選擇，Rossy找到了幾項患者可申請的臨床試驗，但是入組的首要條件是先進行基因檢測，確認存在NTRK基因突變！所以先去看看你的基因檢測報告吧。

1、NTRK融合陽性實體瘤患者LOXO-101（Larotrectinib）的研究

這是一項針對攜帶NTRK1，NTRK2或NTRK3融合基因的晚期實體瘤患者的II期多中心開放標記研究。LOXO-101將以100mg每日兩次（BID）口服給葯，連續給葯28天為1周期。

該研究將分析8個患有NTRK融合腫瘤患者的隊列，包括非小細胞肺癌，甲狀腺癌，肉瘤，結腸直腸癌，唾液腺癌，膽管癌和原發性CNS腫瘤。

實驗地點：

1、加州大學洛杉磯分校

2、麻省總醫院

3、斯坦福大學等

2、口服TRK抑製劑LOXO-101（Larotrectinib）用於治療晚期小兒實體或原發性中樞神經系統腫瘤

這是一項多中心，開放標籤，1/2期研究，用於晚期實體或原發性CNS腫瘤的兒科患者。LOXO-101（larotrectinib）將每日兩次口服（PO）（BID），劑量通過體表面積（BSA）調整。

實驗地點：1、波士頓兒童醫院

2、紀念斯隆凱特林中心

3、辛辛那提兒童醫院醫療中心等

7不區分癌症種類的廣譜抗癌藥還有哪些？

夢想終將照進現實！

Larotrectinib的批准反映了使用生物標誌物指導藥物研發和靶向遞送藥物領域的重大進展。越來越多的醫生將有能力讓合適的患者在正確的時間獲得匹配藥物的治療！

我們處在一個充滿奇蹟的時代，快速發展科技給人類帶來了新的希望。曾經，癌症是不治之症。但隨著抗癌手段的不斷更新，尤其分子靶向藥物等新一代的治療方法的出現，人類全面戰勝癌症的那天不再遙不可及。讓我們一起見證這一天的來臨！

參考資料：

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm626710.htm

https://www.loxooncology.com/docs/presentations/Lassen_Laro_ESMO2018.pdf

https://ir.loxooncology.com/press-releases/2372560-Loxo-oncology-announces-larotrectinib-clinical-update-in-patients-with-trk-fusion-cancers-at-the-european-society-for-medical-oncology-2018-congress

茫茫微信公眾號中相遇不容易，星標☆生物探索，不要和探索君走散喲！

End

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