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得不上這個病?科學家想造「老年痴呆鼠」模型,造不出來

藥物公司在尋找逆轉或者顯著延緩阿爾茨海默氏症的療法上花費了幾十億美元,但一直徒勞無功。一些研究人員認為,取得進展的最好方法是創建更好的研究用動物模型。目前,若干團隊正在培養更近似模擬該疾病如何摧毀人類大腦的小鼠。

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美國國立衛生研究院(NIH)、英國痴呆研究所和全球最大實驗室小鼠供應商之一 ——傑克遜實驗室(JAX)都在嘗試利用基因工程技術培育更加複雜的嚙齒類動物。科學家還在研究影響小鼠和人類神經衰退的複雜突變網路。

「我們深深感覺到,之前太缺乏足夠的模型。」印第安納大學神經科學家Bruce Lamb表示。他指導了一個由NIH資助的相關項目。「我認為,現在到了關鍵時刻。」

阿爾茨海默氏症的特點是認知受損以及澱粉樣蛋白斑塊在人腦中堆積。不過,該疾病不會在小鼠體內自然發生。科學家通過研究經基因改造產生高水平人類澱粉樣蛋白的小鼠避開這一點。這些小鼠的大腦會產生斑塊,但它們仍未表現出在人類身上出現的記憶問題。

很多成功消除小鼠大腦內斑塊的試驗性藥物並未使阿爾茨海默氏症人類患者的癥狀減輕。不久前,該領域摔了一個大跟頭。當時,3家公司報告稱,它們的阿爾茨海默氏症藥物——來自一類被稱為BACE抑製劑的藥物——在大型晚期臨床試驗中失敗。

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儘管這些藥物成功阻止了小鼠腦內澱粉樣蛋白的堆積,但它們似乎令人類患者的認知衰減和大腦退化變得更加嚴重。

隨著基因組研究將阿爾茨海默氏症的最常見形式(遲髮型)和十幾個不同基因關聯起來,尋找更好小鼠模型的驅動力到來了。這種多樣性表明,該疾病的每個病例都是由基因和環境因素的不同組合引起的。「沒有單獨的阿爾茨海默氏症。」位於緬因州巴爾港的JAX神經科學家Gareth Howell認為。

在Howell看來,科學家對近親交配且只擁有很少基因改造突變的實驗室小鼠的依賴可能令研究受限。他自己的工作表明,和人類一樣,在小鼠體內,基因多樣性在決定神經如何退化上同樣起到了作用。

當Howell團隊改造了兩個同實驗室小鼠及其野生近親的早發性阿爾茨海默氏症存在關聯的基因後,所有動物均出現了澱粉樣蛋白。不過,儘管近親交配更多的實驗室小鼠並未展示出任何外在的阿爾茨海默氏症跡象,但一部分具有基因多樣性的野生小鼠出現了記憶問題。研究人員認為,斑塊和未知基因因素的結合引發了這些癥狀。他們在日前於加州聖地亞哥舉行的神經科學學會會議上展示了這些結果。

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另一項由JAX神經科學家Catherine Kaczorowski開展的研究表明,動物的基因組成影響了它們如何應對環境觸發因素。Kaczorowski團隊將野生小鼠和實驗室小鼠雜交,其中前者具有基因多樣性,而後者擁有可導致澱粉樣斑塊形成的突變。由此獲得的一些後代如果食用高脂肪食物,便更有可能患上認知問題,而其他食用高脂肪食物的小鼠患上這些癥狀的風險較低。Kaczorowski也在此次會議上報告了這一成果。

最終,研究人員希望,這些模型將揭示預測一個人是否將對某種特定阿爾茨海默氏症療法作出反應的方法。同時,哈佛大學神經學家Rudolph Tanzi表示,對炎症基因如何驅動該疾病的更好了解可能有助於在斑塊和纏結形成前將人類患者辨別出來。(宗華)

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