原研葯與仿製葯：長路險阻，捷徑多艱

首先，恭喜山爭哥哥憑藉《我不是葯神》拿下金馬影帝！

好的電影，好的文藝作品，不應只是「看熱鬧」式的狂歡，它們更反映出一定的社會現實，或發人深省，或振聾發聵。

《我不是葯神》這部電影，講述了一個印度神油的小販為慢粒白血病人代購印度仿製葯「格列衛」的故事，也將原研葯和仿製葯之間的矛盾推上了風口浪尖。

貫穿其中的一個主要矛盾是，如果仿製葯在療效上並不輸於原研葯，為什麼仿製葯那麼便宜，原研葯卻那麼貴？

我們先不直接回答這個問題，先來看看在真實世界裡醫生是如何選擇的呢？

雖然一直強調仿製葯在治療效果上與原研葯不相上下，但是根據美國對151名臨床醫生的一項臨床報告顯示，60%的醫生認為仿製葯會導致更多的不良反應。同樣法國一項對300多名從業醫生的調查研究也顯示，80%的醫生認為仿製葯最大的優點是節約醫療成本，認為仿製葯能夠真正和原研葯起到相同作用的人只有1.6%，而認為仿製葯具有和原研葯相同的安全性的人數為0。[1]

是的，就是0。

但即使如此，全球仿製葯市場規模依然超過2000億美元（2016年），在中國，仿製葯的一致性評價是2018年國家藥品監督管理局的重點推進項目[2]。仿製葯之所以備受矚目，「前途光明」，追根結底，還是價格問題。電影中的原研葯2萬塊一瓶，而印度仿製葯只需要500塊。

那麼，究竟是什麼造成了原研葯和仿製葯之間巨大的價格差異？仿製葯和原研葯對比少做了哪些工作？而用於評判仿製葯的原則又是什麼？

奇點糕將以抗血小板藥物替格瑞洛為例，詳細給大家拆解原研葯仿製葯之間的差異。

路漫漫其修遠兮，十幾年的上下求索

截止到2018年，心血管疾病仍然是全球第一大死亡病因。絕大多數的急性冠狀動脈綜合征（ACS）是動脈粥樣硬化斑塊不穩定的結果，而不斷被激活、募集的血小板就是造成動脈粥樣硬化斑塊不穩定的主要原因。於是，抑制血小板聚集成為治療和預防心血管疾病的重要途徑。

科學家發現了ADP受體P2Y1，血小板表面的P2Y12和ADP結合，可以促進血小板的釋放反應，所以通過阻滯P2Y12，可以有效阻止血小板的聚集。

P2Y12受體阻滯劑——氯吡格雷應運而生了。這是一種前體藥物，需要經過肝酶代謝才能發揮作用，起效慢，還受到患者基因型的制約。

研究人員試圖找到一款不受基因型限制、方便服用的抗血小板藥物。合成的化合物既要與P2Y12親和，又要有良好的代謝特性，總之縫縫補補，總共有6000個類似物被合成，然後又在動物實驗中被無情拋棄。最終得到的化合物AZD6140可以有效識別ADP，與P2Y12受體的親和力增加超過1000倍，並且和P2Y12受體的結合是可逆的[3]。

在細胞實驗中，AZD6140表現出了對人P2Y12受體強有力地可逆結合。在小鼠實驗中，AZD6140表現出對P2Y12介導的小鼠血管收縮的抑制作用。

化合物 AZD6140

同時，AZD6140在血栓小鼠模型、糖尿病小鼠模型和動脈瘤小鼠模型中都降低了血栓形成[4]。種種實驗現象顯示，AZD6140除了可以抑制血小板聚集之外，還可能保護患者免受再灌注損傷[5]。

動物實驗的成功意味著臨床前實驗部分終於告一段落。但是，對於新葯的研發來說，只是走了不到一半的路程。接下來，是更加漫長更加磨人的臨床試驗。

Ⅰ期臨床試驗主要是對藥物進行初步的臨床藥理學及人體安全性評價，說白了，就是這個藥物進入人體之後是如何被吸收、分布、代謝和排出的，同時也要觀察人體對試驗藥物的耐受和不良反應。

雖然要求Ⅰ期臨床試驗的受試者為20-30例，但是AZD6140的Ⅰ期臨床試驗前後大約有950名受試者（此時該稱呼為替格瑞洛了）。受試者單次口服替格瑞洛200mg，藥品在1.5小時內被迅速吸收[6]。

Ⅱ期臨床試驗是初步評價藥品治療作用的階段。一般會採用雙盲隨機平行對照試驗，受試者被提供兩種外觀一致的試驗葯和對照葯，為之後的給藥劑量方案提供依據。

替格瑞洛的Ⅱ期臨床試驗病例前後已經超過了1000例。對比血小板抑製劑中的「前任老大」氯吡格雷，替格瑞洛表現出了更加優秀的治療效果。在服藥第一天，氯吡格雷對血小板的抑制作用沒有超過15%，而替格瑞洛的抑制作用達到了80%-90%。同時，替格瑞洛也顯示出了另一個優點，因為它直接阻滯P2Y12受體，不像氯吡格雷那樣需要經過肝酶代謝，所以不會受到相關基因多態性的影響[7]。

Ⅲ期臨床試驗的主要目的是確證治療作用。在這一階段中，試驗藥物對目標適應症患者的治療作用和安全性被進一步驗證，一般是臨床試驗中最大規模的樣本量，為藥物註冊申請審查提供充分的依據。

替格瑞洛的Ⅲ期臨床試驗，招募的志願者人數達到18624例。接受替格瑞洛治療的患者180mg負荷劑量，之後每日兩次90mg維持劑量，接受氯吡格雷治療的患者300-600mg負荷劑量，之後每天75mg維持劑量。藥物的中位暴露時間為277天，主要終點為心血管死亡、心梗和卒中。

替格瑞洛的治療優勢在30天後開始變得明顯，並且持續整個研究過程。接受替格瑞洛治療的患者，各項死亡率和全因死亡率均低於接受氯吡格雷的患者，這也是第一個出現如此顯著的全因死亡率降低的抗血小板藥物[8]。

此外，包含31個國家21162例患者的PEGASUS-TIMI 54研究結果2015年發表在《新英格蘭雜誌》上[9]，包含10個國家3799例患者的TREAT研究結果2018年發表在《美國心臟病學會雜誌》上[10]，這些大型臨床試驗都證明了替格瑞洛治療ACS的安全性和有效性。

為了進一步確認替格瑞洛對亞洲ACS患者的治療效果，中國解放軍總醫院、天津醫科大學總醫院的學者們在2013年開始了針對中國ACS患者的后羿研究[11]，還有針對中國21個省市2004例患者的大禹研究[12]。這些研究在新葯上市之後開展，屬於應用研究階段的Ⅳ期臨床試驗，考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應。而試驗結果也再一次證明了替格瑞洛的安全性和有效性。

走過艱難的原研研發之路，替格瑞洛終於迎來了自己的「身份證」。

2011年7月20日，FDA批准替格瑞洛治療急性冠狀動脈綜合征。

同年，替格瑞洛寫入美國AHA/ACCF二級預防指南，寫入加拿大CCS門診患者抗血小板治療應用指南。

2012年，替格瑞洛寫入歐洲ESC心血管疾病預防指南。

2015年，替格瑞洛寫入中國STEMI指南。

2015年9月3日，美國食品和藥品管理局批准替格瑞洛擴大適應症，包括長期用於有心梗病史的高危患者。

截止到2018年11月，替格瑞洛的臨床試驗還在繼續，相信經過科學家們的不斷努力，替格瑞洛可以對更多的適應症起到治療效果，為更多心腦血管的健康保駕護航。

仿製葯，到底仿的是啥?

在《我不是葯神》的原型事件發酵的時候，知乎有個評論得到了很多的點贊——「靶向葯之所以昂貴到要賣幾萬元，那是因為你能買到的已經是第二顆葯了，第一顆葯的價格是數十億美金」。

看完上面原研葯的研發過程，你肯定理解了上面那句話。

實際上，在1984年之前，無論是原研葯，還是仿製葯，都要走完前面介紹的「漫漫長路」。

1962年，由於「反應停」等事件的影響，美國FDA出台了《卡法爾-哈里斯修正案》，嚴格要求上市的藥品，不論是原研葯還是仿製葯，都必須進行藥物臨床的安全性和有效性研究。

「反應停」（沙利度胺）治療了孕婦懷孕早期的嘔吐，但是也造成了無數的嬰兒畸形

《卡法爾-哈里斯修正案》可謂是把雙刃劍，一方面讓藥物安全性和有效性有了保障，避免了類似反應停之類事件再次發生；另一方面讓創新葯企和仿製葯企業不得不加大研發投入，背上了沉重的研發成本包袱。造成了普通患者買不起高價「原研葯」，也買不到低價「仿製葯」的局面。

不過，更受傷的還是仿製葯生產企業。他們要麼沒有足夠的資金支撐臨床研究，要麼是花了不少錢做了臨床研究，卻沒有了價格優勢。

在這樣的情況下，再去做仿製葯就是真傻了。甚至很多原研葯在過了專利保護期後，仍然沒有仿製葯上市。既然沒有仿製葯的競爭，創新葯企還創新啥啊，守著幾個原研葯，就可以「吃一輩子」了，於是整個藥物研發產業陷入了一個惡性循環。

這樣一來，患者和仿製葯生產商肯定不幹了。

1984年，在多方面的壓力下，美國通過了《Hatch-Waxman法案》，仿製葯只需要證明和已有原研葯的「生物等效性」就可以申請上市，極大地簡化了仿製葯的審批程序，這無疑提高了仿製葯的市場競爭力。與此對應的，原研葯的專利期得到了一定時間的延長，用以彌補新葯審批所耗費的專利時限。

《Hatch-Waxman法案》既平衡了患者利益與藥品製造商的利益，也平衡了原研創新和仿製葯競爭之間的利益，被認為美國醫藥產業百年發展歷史中具有里程碑意義。

那麼，被規範了之後的仿製葯是如何誕生的呢？

既然是「仿製」，那對對照藥品的研究肯定是不能少的。通過對原研樣品的檢測，仿製藥廠商開始探究處方工藝。原研藥品的主要成分信息可以通過各種渠道獲得，其他一些輔料的成分配比並不要求和原研樣品完全相同。得到的小樣需要和原研產品進行影響因素對比，這個環節不要求涉及全部影響因素，基本上選用主要成分的敏感因素進行實驗即可。

經過兩次擴大生產並質量檢測合格之後，仿製葯的原輔料和組成和生產工藝基本就可以確定下來，到這一步，仿製葯研發花費的時間大約在6個月左右。

而且，仿製葯研究不要求進行藥理毒理學的臨床試驗，只需要將相關文獻資料進行整理就可以了。

溶液劑的仿製葯可以免去臨床試驗，而固體口服製劑的仿製葯需要證明和原研藥品具有生物等效性，研究只需要18-24例受試者。

生物等效性是指人體中仿製藥品的吸收程度和速度與原研藥品的差異。一般認為，仿製葯和參比原研葯的生物利用度差異在-20%-+25%以內，都可以認為二者具有生物等效性，可以成功通過質量檢測。

仿製葯不需要選擇靶點和篩選化合物，用生物等效性來代替原研葯研發階段的細胞實驗、動物實驗和大樣本臨床試驗，節省了時間和科研成本，價格低廉也是意料之中。

但是，被判定為生物等效，仿製葯就可以完全達到和原研葯相同的臨床效果嗎？

生物等效性實驗的成功證明仿製葯的血葯濃度和原研葯基本等效，但是影響藥物療效的因素可多了去了，單單一個血葯濃度並不足以保證相同的治療效果。

參與臨床等效性研究的受試者不僅人數較少，人群也多為18-40歲的健康男性，生理特徵和疾病風險較高的老人、兒童等並不相同。藥物真正的療效與安全性，只有在大樣本的臨床實際應用中才能夠得到證實。

對於某些特殊的藥物類別或者藥物劑型，達到生物等效性並不完全意味著它們達到了和對照藥品相同的治療效果。此外，生物等效性可接受的微小誤差，可能會影響到某些複雜的藥物傳遞機制，導致不能達到相同的治療效果。在萬古黴素製劑的原研葯和仿製葯的對比中，雖然藥品在體外實驗中都表現出了相似的抑菌活性，但是所有受試的仿製葯都沒能殺滅粒細胞減少的小鼠大腿感染模型中的金黃色葡萄球菌。[14]

有研究人員表示，目前的數據強調了需要提高仿製葯進入市場的監管準則，而不是僅僅通過簡單「生物等效性」進行評價。「生物等效性」這一評價標準不涉及質量和患者安全性的重要問題。若使用仿製葯，則必須採用過濾技術和光學顯微鏡對其進行測試，以確保其不存在特別是小顆粒污染，並確保其純度可靠[15]。

日本臨床醫生對原研葯和仿製葯的評價調查研究

日本學者曾經向524家醫療機構發放了調查問卷，獲得臨床醫生對原研葯和仿製葯的評價。可以看到，仿製葯的各項得分普遍低於原研葯，尤其是在「安全性」和「不良反應」這兩項中，簡直被原研葯「虐殺」[16]。

在對中國臨床醫生的調研中，情形也相差無幾。近95%的醫生認為原研葯在質量穩定性、藥物副反應等方面都要優於仿製葯[17]。

仿製葯與原研葯相比，不通過的藥物治療效果差異較大[18]

無論如何，原研葯和仿製葯都為人類的健康做出了貢獻；而且隨著一致性評價的嚴格執行，仿製葯的質量也在不斷地提高，我們也期待真正質優價廉的仿製葯。

編輯神叨叨

患者需要便宜的仿製葯「救命」，但是仿製葯需要原研公司的不斷創新才能「有葯可仿」。《我不是葯神》電影放完之後影院里自發響起了掌聲，其他人的掌聲或許是為了優秀的導演和演員，或許是為了程勇，我的掌聲獻給那些為了原研藥品出世而付出勞動和心血的學者們。

參考文獻：

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[18]Kesselheim A S, Misono A S, Lee J L, et al. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis.[J]. JAMA, 2008, 300(21): 2514-2526.

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本文作者 | 王雪寧

電影確實是個好電影，頒獎禮就不說啥了。。。

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