呼吸道病毒感染與神經系統疾病

導 讀

呼吸道病毒是全球支氣管炎和肺炎的主要病因，呼吸道病毒能否引發神經系統性疾病？是否具有相關臨床證據和實驗室證據？

今天，小編向大家推薦一篇來自智利聖地亞哥科學家團隊近日發表於Front. Cell. Neurosci的綜述，與大家一起了解呼吸道病毒人呼吸道合胞病毒(hRSV)、流感病毒(IV)、冠狀病毒(CoV)和人偏肺病毒(hMPV)與神經系統疾病相關的最新發現，以及在動物模型中研究的這些病毒在人類中可能的入侵路徑及其對中樞神經系統的各種影響。該綜述的題目為Neurologic Alterations Due to Respiratory Virus Infections（Front. Cell. Neurosci., 2018）。

表1呼吸道病毒感染相關的神經併發症和實驗室發現

研究背景

中樞神經系統(CNS)感染是公共衛生中最關鍵的問題之一，因為病人經常表現出神經後遺症。通常，中樞神經系統病理是由已知的嗜神經病毒如麻疹病毒(MV)、皰疹病毒和人類免疫缺陷病毒(HIV)等引起的。然而，如今呼吸道病毒也日益已經成為導致中樞神經系統疾病的重要因素之一，這些可導致神經性疾病的病毒包括人呼吸道合胞病毒(hRSV)、流感病毒(IV)、冠狀病毒(CoV)和人偏肺病毒(hMPV)。

研究結果

呼吸道病毒是全球支氣管炎和肺炎的主要病因，影響不同年齡範圍，但在兒童、老年人和免疫缺陷患者中更為嚴重，其中最突出的呼吸道病毒包括hRSV、IV、CoV和hMPV，這些病毒是每年主要影響5歲以下兒童和老年人的急性呼吸道感染的主要原因。

值得注意的是，在這些病毒中已經描述了可導致肺炎以外的其他癥狀，尤其是其能引起神經併發症的能力。一些報告已經描述了這些呼吸道病毒感染與神經系統癥狀之間的聯繫。神經系統感染病人最常見的臨床表現是發熱或無壓縮性癲癇、癲癇持續狀態、腦病及腦炎。而所有這些病毒都在腦脊液(CSF)中發現，提示這些病原體一旦進入肺部，就會在全身傳播，最終到達中樞神經系統。目前關於這些神經侵入性病毒使用的機制和途徑的知識仍然很少。

目前已報導這些病毒科引發肺炎以外的其他癥狀包括有發熱性癲癇發作、意識喪失、抽搐、共濟失調、癲癇持續狀態、腦炎、脊髓炎、神經炎和多發性硬化等。多年來，這些病毒在兒童、老年人甚至成人表現出這些癥狀的病例報告中頻頻出現；此外，在CNS樣本（如腦脊液或腦）中也能檢測這些病毒的遺傳物質甚至病毒蛋白，並在一些病例報告中是反覆出現，以上事實，這使得這些呼吸道病毒的神經侵入成為人們關注的焦點。

本文綜述了這些病原體幾種可能入侵中樞神經系統的方法，包括跨神經途徑和血行途徑，但是這些具有感染神經系統的呼吸道病毒傳播到中樞神經系統的具體機制並未完全確定。文章結合已有臨床數據和實驗室數據（表1），對於關注的hRSV、IV、CoV、hMPV等種病原的神經系統感染方式和可能機制也做出了科學的綜述和分析。

例如，有報道認為hRSV通過血液途徑到達中樞神經系統，儘管其他途徑不能完全排除（圖1）。IV有可能通過轉神經途徑到達大腦，主要通過逆行軸突運輸，到達迷走神經和三叉神經（圖2）。同樣的，CoV也被認為可能為通過嗅球到達大腦，並從這一點擴散到中樞神經系統和外圍（圖3）。由於hMPV是一種新興病毒，目前還沒有對其達到中樞神經系統的能力進行研究，仍需要對該病毒進行進一步的數據研究。

圖1 |人呼吸道合胞病毒(hRSV)通過血行途徑從肺向中樞神經系統(CNS)傳播，改變了局部的穩態。當hRSV感染時，病毒通過血行途徑從肺部傳播到大腦。在感染患者腦脊液(CSF)中發現了IL-6、IL8、CCL2、CCL4和腦源性神經營養因子(BDNF)的升高，以及對病毒和病毒RNA的抗體檢測。提示hRSV可以感染神經元，然而，這只是在體外培養中報道的。

圖2| 流感病毒(IV)通過迷走神經從肺部傳播到中樞神經，促進炎癥狀態。一旦感染IV，病毒就會到達肺部，然後通過迷走神經經神經途徑傳播到中樞神經系統。一旦進入大腦，它就會誘導多種促炎性細胞因子的分泌，如IL-1、IL-6、IL-8和G-CSF。病毒RNA已經在被感染的患者的腦脊液中檢測到，也描述了小膠質細胞凋亡。

圖3|人冠狀病毒(HCoV)通過嗅球進入中樞神經系統，引起炎症和脫髓鞘。在鼻感染時，HCoV可以通過嗅球到達中樞神經系統，因為這部分腦的消融限制了小鼠的神經功能。一旦感染髮生，病毒可以在7天內到達整個大腦和腦脊液。因此，這種病毒可以誘導脫髓鞘。同樣，原發性膠質細胞培養被描述在病毒感染時分泌IL-6、IL-12p40、IL-15、TNF-a、CXCL9和CXCL10。

ABSTRACT

Central Nervous System(CNS) infections are one of the most critical problems in public health, asfrequently patients exhibit neurologic sequelae. Usually, CNS pathologies arecaused by known neurotropic viruses such as measles virus (MV), herpes virus andhuman immunode?ciency virus (HIV), amongothers. However, nowadays respiratory viruses have placed themselves asrelevant agents responsible for CNS pathologies. Among these neuropathologicalviruses are the human respiratory syncytial virus (hRSV), the in?uenza virus (IV), the coronavirus (CoV) and thehuman metapneumovirus (hMPV). These viral agents are leading causes of acuterespiratory infections every year affecting mainly children under 5 years oldand also the elderly. Up to date, several reports have described theassociation between respiratory viral infections with neurological symptoms.The most frequent clinical manifestations described in these patients arefebrile or afebrile seizures, status epilepticus, encephalopathies andencephalitis. All these viruses have been found in cerebrospinal ?uid (CSF), which suggests that all these pathogens,once in the lungs, can spread throughout the body and eventually reach the CNS.The current knowledge about the mechanisms and routes used by theseneuro-invasive viruses remains scarce. In this review article, we describe themost recent ?ndings associated toneurologic complications, along with data about the possible invasion routes ofthese viruses in humans and their various effects on the CNS, as studied inanimal models.

1.Karen Bohmwald, Nicolás M.S. Gálvez, Mariana Ríos, Alexis M. Kalergis*.Neurologic Alterations Due toRespiratory Virus Infections.Front.Cell. Neurosci., 26 October 2018

https://doi.org/10.3389/fncel.2018.00386

本期編輯：Annabella

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