王蔚虹教授：耐葯增加的情勢下，需格外重視首次Hp根除治療

幽門螺桿菌（Hp）在中國人群的感染率達50%，雖然近年Hp根除方案中藥物組合越來越多，但經驗治療的根除率仍然呈現下降趨勢，這與我國Hp對抗生素耐葯率增加的現狀是分不開的。那麼，該如何調整Hp根除治療策略，建立符合我國國情的Hp「精準治療」方案呢？今天，我們有幸請到北京大學第一醫院消化內科的王蔚虹教授為我們帶來她對這些問題的思考。

「想要減少Hp根除治療的耐葯情況，需要重視首次Hp根除治療的根除率，治療後複查必不可少」

目前Hp根除治療的耐藥性問題越發凸顯，針對這種情況，首先可能需要從整體層面對抗生素的使用進行管理，防止抗生素濫用。這種管理並不局限於Hp的根除治療，還包括抗生素的其他適應證。我國目前已經開始重視這個問題，之後也會有更多的相關規定。另外，我們也要加強對患者的教育，強調一些原因不明確的身體不適要避免自行服用抗生素治療。總之，在總體上要樹立抗生素正確使用的觀念，並且在政府管理層面對抗生素處方進行把控。

對消化科醫生而言，要嚴格把控Hp根除治療的適應證，以減少Hp耐葯。不能一檢查出Hp陽性就開始根除治療。目前，部分對Hp根除治療缺乏經驗、對共識了解不是特別深入的醫生，在處方時考慮不全面，隨意處方抗生素，或是抗生素的組合，這就會導致Hp根除失敗，並可能產生耐葯。想要減少Hp對抗生素耐葯的情況，必須在根除治療前考慮清楚，有把握一次根除成功再給予患者處方，即保證患者首次根除治療的成功率。首次根除失敗會導致耐葯的產生，再次治療時用藥選擇範圍就小了。如果確定對患者進行根除治療，就要叮囑患者療程結束後回來複查，以明確此次根除治療的效果，但這個複查過程往往易被患者忽略。

「在沒有葯敏試驗的情況下，多花兩分鐘了解患者的抗生素使用背景，有助於提高Hp首次根除率」

要怎樣提高首次根除的成功率呢？現在臨床上提倡葯敏試驗指導個體化治療。王教授建議，葯敏試驗要再向前推進一步，一定要在首次根除治療之前做，而不是在反覆治療失敗之後再做。畢竟，反覆治療失敗之後，即便不做葯敏，醫生也大概能夠推測出哪些藥物已經產生耐葯。但是患者首次根除治療的時候，抗生素用藥背景不明，根除率要求高，這個時候葯敏試驗就顯得特別關鍵。葯敏試驗結果提示克拉黴素敏感就處方克拉黴素，提示克拉黴素耐葯就迴避。

然而，目前的問題在於很多地區首次根除治療前得不到葯敏試驗結果指導。葯敏試驗一般採用兩種方法：傳統方法和分子生物學方法。傳統方法即細菌培養，操作要求比較高，很多地方做不了，另外這些細菌長得比較慢，獲得葯敏試驗的結果需要1~2個月的等待期。其次，檢查的成本效益也是一個問題，導致目前多數醫院不進行常規的Hp耐葯檢測。目前耐葯的分子生物學檢測正在發展，有醫院使用探針技術檢測Hp耐葯突變，但是這種方法的檢測結果與傳統的細菌培養檢測結果是否相符仍存疑。期待今後出現更快、更準確的葯敏試驗方法，協助醫生在首次根除治療處方時就能得到葯敏結果的指導。這也許就是以後的研究發展方向。目前我國也有學者正在進行相關的臨床研究，希望不久的將來能夠有商品化的試劑盒在臨床推廣應用。但是，我們也不能忽略，通過分子生物學檢測葯敏有時也會漏檢一些少見或尚未了解的耐葯基因突變。畢竟這種檢測方法是基於已知的耐葯突變基因進行檢測。

在沒有葯敏試驗結果的情況下，我們該怎樣進行精準治療呢？建議所有的醫生多花兩分鐘了解患者的病史、用藥史，主要是既往抗生素的用藥背景。包括之前進行過根除治療的患者，無論是自行服藥還是因為其他適應證使用過抗生素治療，尤其對既往接受過Hp根除用藥的患者一定要了解清楚。比如患者之前有經常腹瀉，一腹瀉就吃氟哌酸，那麼對這類患者在進行Hp根除治療時喹諾酮類的藥物就要避免使用；有些患者患有慢性咽炎，可能會在耳鼻喉科醫生那裡得到長時間的克拉黴素的處方，那麼對這類患者克拉黴素就要迴避。精準治療的臨床處方需要個體化，不要對所有Hp感染者都習慣性地處方阿莫西林聯合克拉黴素治療。在絕大多數情況下，多了解患者既往抗生素使用背景，有助於提高患者的首次根除率，減少後續治療會帶來的各種問題，並且降低耐葯的產生。

「兒童Hp根除治療要更加個性化，且要格外注意依從性」

首先應判斷兒童Hp感染者是否需要進行治療。兒童Hp感染的絕對適應證是消化性潰瘍和胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤。而其他的相對適應證，包括慢性胃炎、服用非甾體抗炎葯或缺鐵性貧血等，對年齡在13、14歲以上的感染者可考慮進行根除。王教授的個人經驗是，對14歲以上青少年再進行吹氣檢查，如果不考慮進行治療，就不必進行檢查。如果是家長檢查出Hp陽性，則要提醒注意家中的衛生條件，進行分餐、公筷，餐前便後洗手等，但對於家中14歲以下的兒童除非有絕對的治療指征，否則暫可不進行檢查及治療。

如果確定兒童感染者符合絕對適應證需要進行根除治療，要考慮到兒童用藥方面的禁忌。比如，喹諾酮類藥物18歲以上才能用，成人用藥中建議使用的四環素，具有耐葯率低且反覆使用不耐葯的優勢，但對於處於牙齒髮育期的兒童卻容易引發四環素牙。從年齡上來說，通常七歲以上兒童使用四環素，色素就不會再在牙齒表面沉積了。兒童使用鉍劑方面也有一定的限制，6、7歲以下的兒童盡量不予處方。對於年齡較小的孩子，如6歲以下，主要以三聯為主。如果是年齡稍大一點的兒童或是符合絕對適應證又多次根除失敗的，需要個體化優化治療方案。除喹諾酮外，其他用於成人Hp根除治療的藥物在兒童也並非絕對禁忌。

在臨床具體藥物選擇方面，兒童質子泵抑製劑（PPI）的使用一般選用奧美拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑等。抗生素的選擇，包括阿莫西林、克拉黴素、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮等等。但是，對於年齡特別小的兒童，如新生兒，呋喃唑酮可能會引發溶血，主要是因為新生兒的遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD），一種葡萄糖代謝酶缺乏導致出現溶血現象，這種情況需要特別注意。

因此兒童用藥要更加個體化，另外還要更加關注患兒的依從性。兒童、青少年自我管理能力弱，稍一放鬆，可能就會漏服藥物。而且，相比成人，兒童青少年更易發生不良反應，劑量的把握也會有些困難。比如，服藥治療過程中孩子出現腹瀉，家長就開始著急了。有必要在用藥前叮囑家長可能會出現的一些不良反應，例如糞便變黑，服藥後口苦，糞便不成形等等，或許可避免自行服用過程中的自行停葯、減量的情況發生。漏葯或是療程不足可能都會引發後續的耐葯產生。

「Hp根除治療對腸道菌群的影響通常是短期的，目前尚無研究證明Hp感染與慢性腹瀉、便秘、腸易激綜合征之間存在關聯」

已有很多研究表明Hp感染對胃微生態有一定影響，但是對於腸道微生態的影響目前仍存在爭議。相對而言，Hp根除治療對胃腸道微生態的影響較為明確，Hp根除治療所使用的藥物，包括PPI、抗生素都會對胃腸道微生態產生影響。目前已有關於長期使用PPI引發腹瀉、艱難梭菌感染等相關報道，Hp根除治療時抗生素的使用對腸道菌群的影響更是不言自明。

臨床上，接受Hp根除治療的患者，大概有20%~30%的患者排便習慣相較之前發生變化。比如一些之前便秘的患者，在服用抗Hp藥物之後，反映自己在一段時間內排便順暢了。這也從側面驗證了Hp根除治療對腸道微生態的影響。但這種影響的時間通常並不持久，已有一些長期研究通過測序檢測糞便菌群，發現Hp根除治療停葯後差不多一個月左右腸道菌群就會恢復。當然也有個別研究報道Hp根除治療對腸道菌群的影響會持續一年以上，菌群與之前的菌群組成稍有變化等等。但支持後者的文獻數量很少。因此，目前可以確定的是，Hp根除治療對腸道菌群是有影響的，但影響是短期的，長期影響尚不明確，而且這種影響會不會致病也沒有確切證據。

Hp根除治療對腸道菌群構成的影響及程度與患者的用藥方案，尤其是抗生素的選擇密切相關。比如使用阿莫西林和克拉黴素的組合與克拉黴素和甲硝唑的組合對腸道菌群的選擇性是不同的，這是由於不同的抗生素對耐葯優勢菌的選擇性不一樣。因此，未來關於Hp根除治療對腸道菌群影響的研究還需要限定某個特定的治療方案，並且考慮一些患者因素。

王教授的小貼士

Hp根除治療所使用的藥品最好採用品質最好的葯。以PPI的使用為例，Hp根除要求用藥後胃部pH值控制在6以上，如果達不到這個pH值，那麼根除效果就會大打折扣，甚至會導致耐葯產生，這就需要在Hp根除治療時選用品質好藥效穩定的PPI製劑。

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