敵人的敵人就是朋友，化敵為友，腫瘤治療新方法

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作者：VITAM

腫瘤的治療一直是火熱的話題。在過去的50年中，通過對惡性腫瘤的規範化治療，癌症患者的預後得到了顯著改善，但放眼全球，但癌症仍然是死亡的主要原因。腫瘤複發、腫瘤轉移和腫瘤微環境（TME）仍然是妨礙臨床癌症治療的三個未完全解決的關鍵問題。

目前以癌症為中心的治療方法（比如傳統的放療及化療等），通常不能完全根除惡性腫瘤，因為腫瘤基質可能促使腫瘤複發，並且對治療產生抵抗。腫瘤基質細胞就是腫瘤生存的微環境（TME），在腫瘤基質細胞中，癌症相關成纖維細胞（CAF）是最豐富的，並且研究證實CAF與癌症進展密切相關。CAF通過細胞-細胞接觸釋放，來調節腫瘤細胞和其他基質細胞的生物學行為，影響許多調節因子的合成、甚至重塑細胞外基質，因此這些細胞可影響腫瘤的發生和發展。

人體與癌症的關係就如同土壤與種子的關係。植物的生長要靠肥沃的土地、充足的水分、優良的種子，如果土壤與種子等各種條件都非常適宜，那麼就茁壯成長，否則，土壤好種子不好，當然生長不好，土壤不好再是優良品種也沒有用，最後還是不能茁壯成長。人體內癌細胞之所以生長並擴散轉移，四處生根發芽，少不了肥沃土壤的幫助。

如果把每個腫瘤細胞都看成是一粒種子，那麼TME（腫瘤微環境）就是培養種子的土壤，它可以創造腫瘤的「壁壘」，保護腫瘤細胞免受治療的攻擊，導致治療失敗。

研究得知，TME是具有複雜腫瘤-基質相互作用的多細胞系統，癌症相關成纖維細胞（CAF）是TME中含量最豐富的基質成分之一，是培育優質土壤的主要幕後黑手。大量研究表明，CAF在癌症發病機制中具有重要作用。

在具體機制上，癌症相關成纖維細胞（CAF）可構建並重塑細胞外基質結構，使腫瘤細胞能夠通過腫瘤微環境（TME）侵犯外圍正常細胞。

癌症相關成纖維細胞（CAF）還分泌大量生長因子和促炎細胞因子和趨化因子，特別是轉化生長因子-β（TGFβ），白細胞介素-6（IL-6）和CC-趨化因子配體2（CCL2），不僅可以加速腫瘤細胞生長，還能募集免疫細胞進入腫瘤基質，以協助免疫逃避，促進腫瘤擴散和轉移。

總體而言，癌症相關成纖維細胞（CAF）通過產生多種ECM蛋白和調節因子在構建有利於腫瘤發生、血管生成、腫瘤轉移的微環境中發揮關鍵作用。所以在過去，科學家們一味的認為CAF在腫瘤發生、發展及轉移過程中起到推波助瀾的作用，所以以往的腫瘤治療方法，當然是將他們趕盡殺絕。

但是時過境遷，科技是進步的，事物不是一成不變的，昔日的止痛片、降糖葯或可進行抗癌治療，就連四處助紂為虐的CAF，神奇的化敵為友，也變成了人類抵禦癌症的好幫手。

近日《NATURE》子刊發文，基於CAF的表徵研究，科學家們在CAF家族中發現一些亞群，被證實可以抑制腫瘤的生長，美國科學家Brechbuhl, H. M 報道乳腺癌TME中具有至少兩個可通過CD146表達區分的CAF亞組，CD146 + CAF增加雌激素依賴性及管腔乳腺癌細胞對他莫昔芬的敏感性，而CD146-CAF抑制雌激素受體表達和癌細胞對雌激素的反應性，導致腫瘤對他莫昔芬產生藥物抗性。基於此特性，科學家認為腫瘤抑制性CAFs具有治療癌症的潛力。將其靶向細胞療法或與免疫藥物結合使用，是一個新的研究方向。

以往癌症治療過程中用於整個CAF群體的非選擇性治療（即不分敵我）可能是無效的，甚至是有害的。舉一個非常簡單的例子，人類使用抗生素治療細菌感染，但是同時也會殺死體內的益生菌，造成菌群失調，引發其他疾病。所以說，需要區分促腫瘤CAF亞群和腫瘤抑制性CAF亞群，找出靶點，以用於精準靶向治療。 因此，科學家們通過更具體和可靠的細胞表面標誌物，以區分促腫瘤CAF和抗腫瘤CAF，以便將來進行精確治療。

精準靶向CAF治療聯合其他治療如免疫治療，不僅可以抑制癌症「種子」，還可以改變孕育腫瘤細胞的「土壤」，以構建抑制腫瘤生長的微環境，把癌症相關成纖維細胞（CAF）從促使腫瘤生長的「敵人」變成抑制腫瘤生長或轉移的「朋友」。

參考文獻：

1.Turning foes to friends: targeting cancer- associated fibroblasts

2.This is a systematic Review on the biology and function of fibroblasts in cancer.

3.This study provides the first evidence for different CAF subsets with diverse biological functions, defined by cell surface markers, and is the first time that a tumour- promoting CAF subset was selectively targeted in an animal tumour model.

4.This is the first report that provides precise characterization of CAF heterogeneity in cancer

5.This is a comprehensive Review of tumourassociated MSCs as cancer therapeutic targets.

6.Fibroblast subtypes regulateresponsiveness of luminal breast cancer to estrogen

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