斯坦福大學教授亓磊：未來需要可逆的基因編輯技術
轉自：騰訊WE大會
哲學園鳴謝
11月28日中午，因「基因編輯嬰兒」事件處於風口浪尖的科學家賀建奎，在第二屆人類基因組編輯國際峰會上發表報告並回答提問，介紹了大致的研究情況，並回復了一些關於該基因編輯的醫學必要性、監管情況、經費來源、知情同意書和未來措施等問題，但由於大會時間有限，公眾關注的許多問題仍然沒有得到詳細答案。
兩天前，來自中國深圳的科學家賀建奎宣布，一對名為露露和娜娜的基因編輯嬰兒已於11月在中國健康誕生，這是全球首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒。據悉這次基因手術修改的是CCR5基因（HIV病毒入侵機體細胞的主要輔助受體之一），使用的基因編輯技術為「CRISPR/Cas9」技術。
賀建奎講述首例基因編輯嬰兒在中國誕生
該事件在全球學界引起巨大轟動，不少科學家紛紛表示質疑與反對。與此同時，在媒體與大眾中也掀起了軒然大波，其熱度高居不下，並引發了不少恐慌。
對此，小WE姐特別邀請了2016騰訊WE大會嘉賓——基因編輯領域專家、斯坦福大學的亓磊教授對一些熱點問題進行了深入解答。
獨家專訪
WE：這次基因編輯嬰兒究竟有沒有科學或者技術上的突破？
亓磊：從目前已披露的信息來看，這個研究沒有任何科學或技術的突破。其實基因編輯並不是一項新的技術，在科學界已經應用了近20年。之所以一直沒有用於編輯人類胚胎來治療疾病，是因為這項技術還遠未達到安全可用的程度。該技術仍存在很大的風險和不確定性。
目前國際主流的基因編輯研究方向包括：如何將基因編輯的精準性達到醫學的標準，以及如何通過不改變基因來治療疾病（即非轉基因技術）。雖然目前研究已經取得很多進展，但是距離醫學應用特別是編輯人類胚胎還有很大的距離。
該事件中，科學家採用2013年發明的CRISPR基因編輯技術直接將人胚胎的一個關鍵基因刪除，其實技術上沒有任何突破，很多實驗室都可以開展該類實驗。他們只是做了別人不願做的事情而已。同時，該團隊沒有對基因編輯技術的精準性和基因刪除的長期副作用進行評估，這是非常不負責任的。這種不顧醫學倫理的行為違反了全世界科學家都應遵循的科學道德準則。
WE：這次事件引發巨大爭議和批評最重要的原因是什麼？
亓磊：目前基因編輯主要基於2013年出現的第三代技術，稱為CRISPR技術。雖然近些年CRISPR技術被稱為「基因魔剪」，但是其「魔力」是有限的。確切地說，CRISPR技術只是對於前兩代技術的一個改進（註：前兩代技術為ZFN鋅指核酸酶和TALEN轉錄激活樣效應因子核酸酶技術），降低了基因編輯的門檻、成本和周期，但是其應用於胚胎編輯仍然是不夠精準的。越來越多的實驗證明除卻被編輯的基因外，該技術存在脫靶問題，可能對其餘基因產生永久的更改，而絕大部分更改都是破壞性的。另外實驗證明經過CRISPR編輯過的細胞會引發細胞凋亡。基因編輯的安全性還需要系統的考證。之所以引起如此巨大爭議和批評，在技術層面來說，有如下原因：
1）CRISPR技術具有脫靶效應：即除卻想要修改的基因外，還有可能對編輯對象的其餘基因造成修改。這種修改不可控，是隨機的，而且一旦發生無法修復。在沒有評估風險的情況下，直接將該技術用在人的胚胎併產生嬰兒，是將嬰兒未來漫漫人生路置於多種未知疾病的風險中，非常不人道。
2）基因編輯的速度是緩慢的，慢於受精卵早期的發育速度，從而會造成嵌合體（即有的細胞被編輯、有的細胞沒有被編輯），因此不可能達到預防艾滋病的期望。這在之前的小鼠實驗就已經被證實：如果將小鼠受精卵內的黑色素基因刪除，生出的小鼠是一隻黑白相間的雜色小鼠。這是因為有的細胞黑色素基因被刪除，有的細胞該基因沒有被刪除。同樣的道理，生出的小女孩的不同細胞內有不同的修改，無法在根本上實現對艾滋病的預防。這種現象在生物學上被稱為「馬賽克」現象。目前基因技術無法消除馬賽克現象，因為技術尚未實現100%的細胞編輯。
3）已有實驗證實基因編輯過的細胞會造成抑癌基因的缺失，進而增加致癌的可能性。這無疑又增加了這對雙胞胎未來的疾病風險。
4）永久不可逆地刪除基因來預防和治療疾病是不合理、不科學的。人類的基因一般有多個功能，比如在該研究中刪除的CCR5基因雖然是HIV入侵人體的一種通道，但是卻賦予了人類對於其他病毒的免疫力。該基因對於人體的發育過程也可能有重要的功能。為了預防一個功能出錯而將該基因徹底刪除就如同因噎廢食，是大錯特錯。
因此，基因治療技術或逐漸興起的所謂「基因手術」，其突破方向不應是單純刪除一個基因，而是需要整體、科學地保證基因編輯技術的精準性、安全性和可控性。在尚未達到安全的基因編輯情況下強行進行人胚胎實驗，並活生生的將基因編輯人帶到了人間，是一種違背道德甚至違法的行為。
WE：這個新聞如果屬實，這對雙胞胎的成長有什麼隱患？是否真的會對人類基因庫造成影響？
亓磊：首先，我們要確定的一點是，目前所知的基因編輯是不可逆的。當該技術用在人胚胎上時風險非常大：一旦發生錯誤，輕則會誘發被編輯人的自身疾病或早亡，重則會造成所有後代的新型遺傳病。可以說，目前的基因編輯應用於生殖細胞或胚胎時，任何編輯錯誤都是永久的、可遺傳的，其潛在危害遠甚於毒品和藥物濫用。
其次，人類有2萬多個基因，很多基因都有其存在意義。譬如在南方地區有人攜帶造成貧血的基因突變，但同時這種基因突變大大降低了瘧疾感染的致死性。人類基因就像一個積木塔一樣維繫著平衡。如果把一塊積木強行去掉，很有可能會造成癌症、免疫疾病、加速衰老和遺傳疾病。基因編輯影響的不只是被編輯本人，而是所有後代，甚至是整個種族。因此，當這對基因編輯嬰兒出現的時候，我們擔心其對人類基因庫的影響是不可逆的。
對於這對雙胞胎的未來成長的影響，可能不僅僅是生理上的疾病風險，其心理狀態也可能會受到影響——畢竟是人類，是有思維、可接受心理暗示的同類，會不會造成更嚴重的心理疾病，很難評估。希望未來能在關注這對雙胞胎姐妹的身體健康的同時，也對其加強心理健康引導。
WE：CRISPR-Cas基因編輯技術的研究現狀和應用前景如何？用於臨床治療的案例多嗎？
亓磊：CRISPR-Cas技術誕生至今已有近6年，但該技術尚存在一些弊端。未來仍有幾大門檻要跨越：如何提高編輯的精準性、如何實現可逆的基因編輯，以及如何不去改變人的基因序列而實現疾病治療。未來的基因技術必須是可逆的，可以容錯的，才有可能用於醫學治療。目前基於CRISPR的臨床治療全部處於實驗階段，而且都是改變人的體細胞。脫靶和免疫排斥是目前需攻克的難題。
大家目前已經熟知的是基因編輯技術，即永久改變基因序列的技術。其實還有一種和此技術並存的技術稱為基因調控技術（即CRISPRi技術） 。基因調控技術是一種可逆的基因編輯技術。基因調控技術在不改變基因的前提下，通過增強或抑制基因量來實現對基因功能的調控，實現對疾病的預防和治療。此技術具有可逆性，可以將表達改變的基因在適當的時機進行還原。我們希望在不久的將來，基因調控技術可以在人體受到HIV感染前將CCR5基因關閉，並在危險消除後再次打開。以此類推，基因調控技術很有可能更安全地用於其他基因和疾病。
WE：據說中國之前就已經有86人接受過基因編輯的臨床治療，這個在全球範圍內是什麼情況？
亓磊：關於目前網上所說的中國之前就已經有86人接受過基因編輯的臨床治療，這是在成人的體細胞里進行的編輯。體細胞不同於受精卵，其基因突變是不會遺傳給後代的。所以最糟糕的情況是被測試人本身受到影響，但不會影響後代。這完全不同於在該事件中對受精卵的基因編輯。在我國和其他一些國家，對體細胞進行基因編輯的一些臨床實驗在高度監管下正在進行，譬如一些遺傳病（如地中海貧血）或癌症免疫治療（如CAR-T）實驗。
WE：基因治療的研究，全球範圍內的審核嚴格度是否一樣？標準是什麼？中國是否更為寬鬆?
亓磊：2015年對人類胚胎細胞進行編輯的事件，引發全世界科學家對基因編輯技術應用的廣泛討論。在華盛頓基因編輯峰會上，以中國、美國、英國為發起國，達成共識：鑒於生殖細胞的基因編輯還存在各種技術層面、社會層面以及倫理道德層面的問題，其安全性目前還無法估計，且一旦被編輯的基因進入人類基因庫，該影響是不可逆的，不受地域限制的，因此，對於生殖細胞的基因編輯是應該禁止的。對於體細胞的研究和應用在實驗室範圍內是謹慎鼓勵的，確保其影響範圍是可控制的。
中國科技部2003年就有嚴格的規定，即關於人胚胎研究的「14天規則」：利用體外受精、體細胞核移植、單性複製技術或遺傳修飾獲得的囊胚，其體外培養期限自受精或核移植開始不得超過14天。不得將前款中獲得的已用於研究的人囊胚植入人或任何其他動物的生殖系統。
顯然，對於生殖細胞的基因編輯，無論美國還是中國都是有嚴格規定的。該研究團隊嚴重違反了中國科技部的規定，也打破了中國在國際會議上的承諾，反而有可能導致該技術的臨床應用研究的倒退。
WE： 現在很多人認為中國在基因研究和基因治療領域領先於美國，你怎麼看？為什麼會有這樣的差異？
亓磊：不可否認，中國在基因研究和基因治療領域的確做了大量的基礎和應用工作，但中國和美國在基因研究和治療領域的側重略有不同。從已經發表的論文來看，美國的基因研究更偏重於技術的創新和堅實的基礎研究，中國的基因研究更偏重於應用，包括如何將已有的技術應用於解決實際問題。所以中美的研究很大程度上是互補的。但是不論是怎樣的研究，科學是國際的，科學家身負重大的責任和期望，不應該褻瀆自己的職責而使用科學技術做出對人類有害的事情。
事件回顧
基因編輯嬰兒首先由外媒報道，引起一陣嘩然。而後人民日報跟進報道。至此，此事件開始全網發酵。
據披露，賀建奎所做的這項臨床試驗已經通過深圳和美婦兒科醫院的倫理委員會審批，但有業內人士指出，此醫院是莆田系醫院。相關人員也隨後進行澄清，稱對此事「沒有印象」，簽名或為偽造。
隨後，中國衛健委、深圳市科技創新委員會、深圳衛計委、深圳和美婦科醫院紛紛對此發表聲明，表示「不知情」、「不屬實」、「將會徹查此事」等。南方科技大學也發出聲明「賀建奎已停薪留職，研究工作學校不知情」——但在曝光的知情同意書中顯示，該項目經費來自南科大。（註：最新消息是，賀建奎在峰會上表示，一部分經費來自於學校的start funding，但學校對這項實驗並不知情。）
與此同時，122名中國科學家聯合發聲，堅決反對，強烈譴責，表示「潘多拉魔盒已經打開，我們可能還有一線機會在不可挽回前，關上它」。46名律師也聯名發布律師聲明，表示「深感震驚和不安的同時，建議司法機關介入，依法追究相關聯方責任」。
截止目前，國際頂級期刊Science（1篇文章）及Nature（3篇文章）也對該事件進行了報道，並登上官網首頁。
隨後，賀建奎本人對公眾質疑進行了回應，並錄製了一個英文視頻。其中，他表示「We believe ethics are on our side of history」（堅信倫理將站在我們這邊）
此次基因編輯嬰兒的誕生，所運用的基因編輯技術為「CRISPR/Cas9」技術。而這項技術的先驅——Jennifer Doudna、張鋒和David Liu，對此事也表明了態度。
CRISPR/Cas9 基因編輯技術的發明者之一，加州大學伯克利分校化學、分子和細胞生物學教授Jennifer Doudna表示：「假定今天的新聞得到證實，這使得對基因編輯技術的使用限制更為緊迫，我們應該將人類胚胎細胞的基因編輯限制在僅用於確切的未被滿足的醫學需求上，在這種情況下，人類沒有其他切實可行的醫學手段，這也是美國國家科學院提倡的。」
麻省理工學院理學院終身教授張鋒，曾帶領團隊率先開發了用於天然微生物CRISPR-Cas9系統的真核細胞的基因組編輯工具，對此表示：「鑒於目前基因組編輯技術的早期狀態，我贊成暫停植入編輯胚胎的臨床試驗，直到我們提出一套深思熟慮的安全要求方案。」
David Liu是哈佛大學/Broad研究所的化學生物學家，曾研發出一種Cas9酶的變體，是基礎版釀膿鏈球菌Cas9酶（SpCas9）的「升級版」。他表示：「最近報道使用CRISPR核酸酶編輯人類胚胎中的CCR5，這嚴重違反了道德規範。最重要的是，編輯過的人類嬰兒是在沒有獨立的科學和倫理專家，相關監管機構和理事機構的充分參與的情況下產生的。」
儘管現在國內主流輿論近乎一邊倒地譴責，但在公眾的匿名投票里，卻得到了不盡相同的結果。在微信「搜一搜」熱門話題榜中，有過半的人贊成對嬰兒進行基因編輯，以期免疫某類疾病。
此外，據Nature報道，調查顯示，許多人對能治療致病突變的胚胎基因組編輯持支持態度。7月，英國納菲爾德生物倫理委員會（Nuffield Council on Bioethics）發布了一份由319人參與的調查。將近70%的人表示支持基因編輯，前提是這項技術能讓無法生育的夫妻生下孩子，或能讓夫妻改變胚胎中的致病突變。上個月，一項由4196名中國公民參與的大型調查顯示，如果目標為預防特定疾病，受訪者對基因修飾的支持度與前述英國調查類似。但受訪者反對將基因編輯用於增強智力、運動能力或改變膚色。
2016年，亓磊教授曾在騰訊WE大會上為我們分享過基因編輯和調控技術的前沿研究。他最後有句話讓所有觀眾心中一熱，小WE姐在此也特別想再次分享給大家——
他說：「做生命研究的初心是『醫治傷患』、『逆轉時間』、『改變命運』。」
關於基因編輯嬰兒，你有什麼看法？歡迎留言分享~
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