解讀近期HIV相關重磅級研究成果

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谷 君 說

據中國疾控中心、聯合國艾滋病規劃署、世界衛生組織聯合評估，截至2018年底，我國估計存活艾滋病感染者約125萬。截至9月底，全國報告存活感染者85.0萬，死亡26.2萬例；新發感染者每年越8萬例，與其它國家相比，我國艾滋病疫情處於低流行水平，但疫情分布不平衡。

HIV相關重磅級研究成果

文/T.Shen

2018年12月1日是第31個「世界艾滋病日」，今年艾滋病日的主題是「主動檢測，知艾防艾，共享健康」。

那麼近期科學家們在艾滋病究相關研究都有哪些重磅級研究成果呢？本文中，小編對相關研究進行了整理，分享給大家！

【1】Nature：重大進展！組合使用TLR7激動劑和廣泛中和抗體可殺死潛伏的HIV病毒庫

鑒於全球有超過3500萬人感染上HIV病毒和每年有近200萬新增HIV感染病例，這種病毒仍然是一種主要的全球流行病。

現有的抗逆轉錄病毒藥物（ART）不能治癒HIV感染，這是因為這種病毒能夠進入休眠狀態，一直潛伏地存在於免疫細胞中。

這些被感染的免疫細胞（稱為潛伏病毒庫）---儘管採用ART藥物治療，HIV仍然保持潛伏狀態---能夠隨時再次活躍起來。

美國貝斯以色列女執事醫療中心病毒學與疫苗研究中心主任Dan H. Barouch博士說，「這種潛伏病毒庫是開發治癒HIV-1感染的關鍵障礙。有一種假設認為激活這些潛伏的病毒庫細胞可能讓它們更容易遭受破壞。」

在一項新的研究中，Barouch及其同事們證實組合使用旨在靶向HIV的廣泛中和抗體（bNAb）和刺激先天免疫系統的Toll樣受體7（TLR7）激動劑能夠延緩HIV在停止服用ART藥物的猴子體內反彈。

這些發現提示著這種雙管齊下的方法代表著一種潛在的靶向這種病毒庫的策略。

相關研究結果於2018年10月3日在線發表在Nature期刊上。

【2】Cell：科學家發現天然殺傷細胞可以調節抗HIV抗體的生成

doi：10.1016/j.cell.2018.08.064

在開發疫苗刺激免疫反應以防止HIV感染的過程中，研究人員一直都聚焦於尋找或者產生一種特殊的可以中和病毒的抗體。

這些廣泛中和性抗體（bnAbs）在大約50%的感染HIV的病人體內最終都會產生，但是它們產生的時間太晚以至於無法有效抵抗HIV，因為它們產生時HIV病毒已經反覆突變並已經插入到病人的基因組中了。

如果找到一種方法使人在HIV感染之前就產生bnAbs，那麼它們就可以抑制遇到的HIV病毒。

而近日來自杜克人類疫苗研究所的研究人員就成功地找到了一個重要的蛋白質，它在產生了bnAbs的人體內高度活躍。

這個蛋白質叫做RAB11FIP5，涉及天然殺傷性細胞的分布和功能的改變，而天然殺傷細胞是病毒感染過程中最早產生響應的免疫細胞。

天然殺傷細胞還在自身免疫疾病中扮演重要角色。

【3】Nature：組合使用兩種強效的抗體可在數月內抑制人體內的HIV病毒

抗HIV藥物已阻止了數百萬人因患上艾滋病（AIDS）而過早死亡，但是HIV感染者必須每天服用這些藥物，而且是終生服用。

如今，一項針對少數人的臨床研究首次表明輸注兩種強效的抗HIV抗體能夠在數個月之內完全抑制HIV病毒。

如果這些研究結果在更大規模的研究中得到驗證的話，那麼它們就可能簡化對那些難以每天服用藥物的HIV感染者的治療，降低耐藥性出現的風險，甚至有助於降低HIV傳播率。

美國賓夕法尼亞大學臨床病毒學家Katharine Bar（未參與這兩項研究）說，「這是一項非常令人興奮的進展。」Bar特別感到備受鼓舞，這是因為她曾經利用一種抗體（即VRC01）開展兩項類似的臨床研究。

但是它幾乎沒有產生持久的療效：抵抗性的HIV病毒很快就出現了。

這些失敗，再加上動物研究中令人失望的結果，導致這個領域的一些人認為這種策略沒有任何價值。

【4】Nature：特殊抗體或能幫助開發出廣譜高效性的HIV疫苗

大約1%感染HIV的個體機體中會產生阻止大多數病毒毒株的特殊抗體，這些廣泛作用的抗體或許為科學家們開發有效的HIV疫苗提供了關鍵。

近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自蘇黎世大學的科學家們通過研究發現，HIV的基因組或許是決定抗體產生的關鍵性決定因素。

很少一部分感染HIV的個體機體中會產生非常特殊的抗體，這些抗體並不會只抵禦一種病毒亞型，而是會中和幾乎所有已知的病毒。

因此旨在開發HIV疫苗的研究人員就想通過深入研究來闡明影響這些抗體產生的特殊因子。

這些年來研究人員一直在搜尋這些關鍵因子，目前他們已經鑒別出了多個因子。

比如，病毒載量和病毒多樣性、個體感染的持續時間、以及受影響個體的種族都會影響患者機體的免疫反應。

研究者Huldrych Gunthard表示，這項研究中我們通過研究發現了另外一種因素，即HIV病毒的基因組。

【5】NEJM：重大進展！人體臨床試驗表明伊巴利珠單抗可用於治療多重耐藥性HIV感染

doi：10.1056/NEJMoa1711460 doi：10.1056/NEJMp1808729

在一項新的研究中，來自美國耶魯大學醫學院和凱澤基金會研究所等研究機構的研究人員報道在晚期的耐藥性HIV感染的患者中，一種新的HIV藥物可減少HIV病毒複製和增加免疫細胞的水平。

當與現存的HIV藥物聯合使用時，這種新的藥物對已用完有效治療方案的患者而言是一種很有前景的策略。

相關研究結果發表在2018年8月16日的New England Journal of Medicine期刊上。

對一些HIV感染者而言，現有的藥物療法無法抑制這種病毒，這導致耐藥性出現和疾病惡化。

儘管有幾種HIV藥物有效地靶向這種病毒，但是十年來還沒有一種新的HIV藥物被批准用於治療這種疾病。

2018年3月，FDA批准了伊巴利珠單抗（ibalizumab），它靶向HIV入侵CD4 T細胞（一種免疫細胞）所需的一種主要受體。

這種新的作用機制能夠阻止HIV入侵靶細胞。

包括耶魯大學在內的多個機構參與了這項研究，招募了40名遭受多重耐藥性HIV感染的患者。

除了失敗的治療方案外，這些患者在一周內通過靜脈注射接受一劑伊巴利珠單抗治療。

在此之後，他們接受了伊巴利珠單抗與優化治療方案組合治療六個月。

【6】Lancet：重大進展！新的HIV候選疫苗可安全地在健康人和猴子中誘導出強效的免疫反應

doi：10.1016/S0140-6736(18)31364-3 doi：10.1016/S0140-6736(18)31548-4

一項新的研究表明一種實驗性HIV-1候選疫苗具有良好的耐受性，並且可在健康的成年人和恆河猴中產生可比較的強效免疫反應。

此外，這種候選疫苗能夠讓猴子免受猿猴-人類免疫缺損病毒（simian-human immunodeficiency virus， SHIV）---一種類似於HIV的感染猴子的病毒---感染。

相關研究結果於2018年7月6日在線發表在The Lancet期刊上。

根據一項涉及將近400名健康成年人的1/2a期臨床試驗（被稱作appROACH）的結果，一項2b期臨床試驗在非洲南部啟動。

旨在確定這種HIV-1候選疫苗在2600名有感染上HIV風險的女性中的安全性和有效性。

在持續35年的全球HIV/AIDS流行病中，這是5種僅有的已進展到人體臨床療效試驗的實驗性HIV-1疫苗概念之一。

之前的HIV-1候選疫苗通常僅限於世界上的特定地區。

這項研究中測試的這種實驗性HIV-1候選疫苗屬於鑲嵌疫苗（mosaic vaccine），即獲取不同HIV病毒的片段，並將這些片段組合在一起從而引發對一系列HIV毒株產生免疫反應。

【7】Nat Med：重磅！一種新型HIV疫苗觸發的抗體可中和幾十種HIV毒株

在一項新的研究[1]中，來自美國國家衛生研究院（NIH）下屬的國家過敏與感染性疾病研究所（NIAID）的研究人員和他們的同事們報道一種基於HIV病毒的脆弱位點結構的實驗性疫苗誘導小鼠、豚鼠和猴子產生中和世界各地的數十種HIV病毒毒株的抗體。

相關研究結果於2018年6月4日在線發表在Nature Medicine期刊上。

Anthony S. Fauci博士說，「NIH科學家們利用他們對HIV毒結構的詳細了解，發現了這種病毒存在一種不同尋常的脆弱位點，並設計出一種新型的潛在強效的疫苗。」

」這項優雅的研究是在繼續尋求開發一種安全有效的HIV疫苗的過程中邁出的潛在重要的一步。」

【8】Immunity：HIV為何無法治癒？科學家找到關鍵機制！

doi：10.1016/j.immuni.2018.04.004

由於抗逆轉錄病毒療法（ART）的飛速發展，HIV病人可以比以前活得更久。

但是就算是非常有效的長期ART，HIV病毒依然頑固無法治癒，因此病人需要終生服藥。

科學家們一直認為這是由於HIV病毒創造了一個頑固的病毒感染細胞巢，使得HIV可以無限期存活。

而近日一項由布萊根婦女醫院（BWH）的研究人員完成的最新研究探索了病毒如何獲得其巢穴，他們發現感染細胞中的細胞生存機制被激活，為未來治療HIV提供了潛在的靶標，相關研究發表在《Immunity》上。

「我們的研究表明這些HIV感染細胞可以上調抗凋亡分子以維持它們的長期存活。」

研究作者、BWH感染疾病科Mathias Lichterfeld博士說道。「這些發現將引導我們找出可能減少這些頑固病毒巢的方法。」

通過與MIT和哈佛Broad研究所的Steve Carr博士課題組合作，Lichterfeld及其同事使用基於定量液相色譜串聯質譜（LC-MS/MS）的蛋白組學方法對HIV感染細胞中表達量增加的蛋白質進行了詳細分析。

他們發現BIRC5及其伴侶OX40都參與了促使這些細胞長期存活的過程。

【9】JCI：重磅！香港大學科學家開發出新型通用型抗體藥物 有望加速HIV-1的預防和免疫治療！

doi：10.1172/JCI96764

近日，一項刊登在國際雜誌Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自中國香港大學的科學家通過研究開發出了一種抵禦HIV/AIDS的通用性抗體藥物。

通過工程化開發出一種串聯雙特異性的廣譜中和性抗體，研究人員或許就有望利用這種新型抗體藥物來有效抵禦所有基因分化的HIV-1毒株。

同時還能促進人源化小鼠模型機體中潛在感染細胞中病毒的有效清除。

AIDS是一種非常難以治療的疾病，目前AIDS引發了大約4000萬人死亡，而且全球仍有3690萬人攜帶者HIV病毒，為了終結AIDS的流行。

研究人員就希望能夠找到一種有效的疫苗或治療手段，然而目前科學家們面臨兩種科學挑戰，即HIV-1的多樣性以及抗病毒藥物的延遲效應。

對於科學家們而言，很難開發出一種合適的免疫原來誘導廣譜中和性抗體（bnAbs）的產生，從而抵禦遺傳多樣性的HIV-1亞型，而利用bnAbs作為被動免疫手段或許能夠成為HIV-1預防和免疫治療的有效途徑。

【10】Nat Med重磅！科學家發現強效廣譜抗HIV抗體！單次注射保護37周！

根據美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）的一項最新研究，兩種經過基因修飾的廣譜中和性抗體（bNAbs）可以保護恆河猴免受HIV樣病毒的感染。

在給兩種強有力的HIV bNAbs引入基因突變後，研究人員製備了兩種分別叫做3BNC117-LS和10-1074-LS的靜脈注射型抗體。

單次注射每種抗體都可以在長達37周的時間裡保護2組（每組6隻）每周暴露於猿-人類免疫缺陷病毒（simian-human immunodeficiency virus，SHIV）的猴子免受感染，而不接受抗體治療的猴子三周後就感染HIV。

SHIV是一種常用於HIV非人靈長類動物研究的人造病毒。

這項研究由NIAID分子微生物學實驗室主任Malcolm A. Martin博士領導，還評估了聯合兩種抗體進行皮下注射的療效——皮下注射是資源匱乏地區最實用的注射方式。

這種bNAb混合物在濃度為單一抗體1/3的情況下可以為猴子提供平均20周的保護時間。

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