女性更容易罹患肺癌嗎？這是怎麼回事？

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女性肺癌發病率越來越高，難道惡霸肺癌看女性「好欺負」？

報道專家｜查珀爾希爾北卡羅來那大學

M. Patricia Rivera教授

整理｜辛巴不去北極

來源｜醫學界呼吸頻道

2003年全球肺癌的流行病學數據開始出現新的變化趨勢，女性肺癌發生率和死亡率逐年升高。

女性患者中肺癌的致死率將近50%，甚至高於乳腺癌致死率，這提示肺癌比乳腺癌等婦科腫瘤更危害女性健康。（小編對此甚感惶恐，現在變性還來得及嗎？）

2018年11月17日，廈門召開的第十四屆國際呼吸病論壇上，來自查珀爾希爾北卡羅來那大學的M. Patricia Rivera教授圍繞「女性肺癌「話題作了精彩分享。

M. Patricia Rivera教授

女性肺癌的發病率高——問你一聲怕不怕

2012年全球肺癌發生率中，女性患者新發583000例病例。

這個數據讓人觸目驚心，究竟是什麼因素導致肺癌對女性窮追不捨？

圖一：2012年全球女性肺癌發生率（藍色越深，發生率越高）

目前肺癌的危險因素包括：

1）吸煙；2）環境暴露；3）基因傾向性；4）慢性阻塞性肺疾病；5）既往煙草相關癌症；6）二手煙；7）飲食；8）HIV感染；9）女性性別等。

吸煙者中女性比男性的患病風險更高嗎？

全球肺癌發病率在男性中呈下降趨勢，但女性發病率呈上升趨勢。因此，研究者們開始考慮性別差異和煙草暴露是否與肺癌風險相關？

EAGLE研究對此給出了有力的回答。該病例對照研究對2100例肺癌患者和2120例對照者進行個人吸煙史調查，主要目的是驗證性別-吸煙交互作用與肺癌發生風險的相關性，結果顯示吸煙女性肺癌患者OR值稍高，但沒有證據表明女性煙草相關易感性更高^［1］。

如果吸煙者的性別差異與肺癌風險無關，那麼男性和女性肺癌發生的流行病學差異存在嗎？

在不吸煙人群中，似乎男性肺癌發病率更高，因為男性好像更多地暴露於環境致癌物中。三項隊列研究的結果顯示，在非吸煙者中，女性肺癌的發病率比男性高51%~200%^［2］。全球35個隊列和腫瘤註冊研究數據表明，在非吸煙者中，女性肺癌發病率高15%^［3］。EAGLE研究數據表明，非吸煙者中，校正後的3年肺癌絕對風險女性高出男性4.6/10萬人^［1］。

以上分析說明女性肺癌易感性可能更高，但不是由主動吸煙引起的。肺癌的危險因素多元化，那是否存在其他危險因素導致女性肺癌的易感性呢？

女性：肺癌你喜歡我啥，我改還不行嗎？

肺癌的致病因素有很多，但女性肺癌的易感性重點在於「女性」二字。從生物學角度進行女性肺癌易感性現象的闡述，可能存在的差異主要為以下幾個方面：

1

基因突變差異

首先我們先看看基因突變的差異。女性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中發現更高的P53抑癌基因的突變頻率^［4］,國際癌症數據研究機構結果顯示705例吸煙暴露的數據中，吸煙女性NSCLC患者中P53抑癌基因的突變頻率高於不吸煙女性和男性^［5］。

女性肺腺癌中KRAS原癌基因突變較男性更常見（26.2% vs 17.4%），且該突變與患者生存顯著相關，可能的機制是「吸煙誘導KRAS突變的細胞克隆的發生，在激素（如雌激素）等促進生長的因素作用下進一步增殖，發生繼發性改變，此機制可能在肺腺癌中更常見^［6］。

2

基因差異與亞洲女性肺癌易感性相關

全基因組關聯研究（GWAS）比較了某種疾病或特徵的人群和沒有某種疾病或特徵的人群基因組間DNA標記的不同。亞洲女性肺癌協會在非吸煙女性中開展了一項迄今為止規模最大的GWAS研究之一。該研究^［7］結合了來自14項研究，納入了大約14000 名亞洲女性（6600例肺癌患者和7500例非肺癌女性）的數據，同時也包括二手煙暴露和室內烹飪油煙環境因素相關數據。

結果顯示在從不吸煙亞洲女性中，6號染色體上兩個位點的變異和10號染色體上一個位點的變異與肺癌相關，其中，10號染色體的發現尤為重要，因為在之前白種人和亞洲人群的肺癌GWAS研究中從未被發現。

3

DNA修復能力（DRC）

複雜的蛋白質家族移除受損的DNA片段能力差異。研究顯示在有肺癌家族史的較年輕女性患者中DRC較低，且女性DRC顯著低於男性DRC（7.4% vs 8.1%, P＜0.001）^［8］。

4

DNA加合物

當活性代謝物未被解毒、與DNA結合時，DNA加合物便會形成。目前任務靶器官中高DNA加合物表達水平在腫瘤水平發生中發揮重要作用。DNA加合物的程度取決於致癌化合物氧化速率，及其與通過共軛和DNA修復能力對反應產物解毒速率的平衡。

5

胃泌素釋放肽（GRP）

GRP通過刺激細胞增殖參與腫瘤發生，在正常肺組織中，GRP刺激支氣管上皮細胞生長，其是人類發育過程中的調節因子。GRP的效應主要通過與胃泌素受體（GRPR）的相互作用調節，GRPR基因是X連鎖基因，因其在X基因失活的基因簇附近，所以女性可以有2個主動轉錄的GRPR基因的等位基因。

Shriver^［9］等通過分析肺組織及培養細胞中GRPR的mRNA表達水平，結果發現在55%的女性非吸煙者中發現了GRPR表達， 但在男性非吸煙者中沒有發現其表達。有短期吸煙史的女性（1-25包年）GRPR表達是短期吸煙史男性的3倍。而且當人氣道細胞暴露於雌激素時，可以觀察到GRPR表達增加，提示GRPR受雌激素調節。

6

性激素

雌激素參與腫瘤發生的機制尚不十分明確，目前研究指出雌激素在肺癌的發生中可能會引起以下效應:

調節PH代謝酶的表達；

調節基因；

通過DNA加合物形成起到直接致癌物的作用；

活化諸如TGF-α和EGR等生長因子，在肺癌介導細胞分化；

刺激血管生成；

通過加速吸煙相關致癌物的代謝與吸煙因素相互作用。

Taioli E等^［10］進行了小規模的病例對照研究，發現絕經年齡早（40歲或更年輕）與肺腺癌風險降低相關，雌激素治療與肺腺癌風險升高相關，吸煙與激素替代療法起協同作用，有顯著統計學意義（無激素替代治療的吸煙者發生肺癌的風險比是13，而激素替代治療的吸煙者為32.4）。

Chlebowski RT等^［11］在美國40個中心進行了一項隨機雙盲安慰劑對照研究，研究納入16608 名年齡在50-79歲的絕經後女性，實驗組為激素替代療法（雌激素+孕激素），對照組為安慰劑。結果發現，一年後兩組間肺癌發病率沒有差異（14% vs 11%），但在五年後，激素替代組低分化腫瘤發生率更高，診斷初期腫瘤轉移率也更高。

圖二：激素替代療法（雌激素+孕激素）vs安慰劑 非小細胞肺癌發病率

一些回顧性研究和薈萃分析也提示激素治療的患者肺癌風險增高。但目前的研究仍有一些局限性，包括很少有研究對明確的激素組進行評估（雌激素和雌激素+孕激素）；研究不包括其他潛在危險因素，比如二手煙環境因素等，而且上述研究均為數據匯總後有顯著性。希望以後能有更多的隨機對照雙盲研究來進一步驗證該觀點。

還有一些其他可導致肺癌的危險因素，比如人乳頭瘤病毒感染、非典型分枝桿菌感染、乳腺癌放療等均可導致肺癌發生率的增加。

總結:

1、在全球範圍內，女性肺癌的發病率和死亡率顯著升高；

2、女性肺癌死亡率在亞洲呈上升趨勢；

3、女性對煙草相關的致癌效應更易感——大量證據並不支持該假說；

4、男性和女性肺癌間有差別——證據支持該假說；

5、有證據表明疾病的生物學特徵存在性別間的差異；

6、在非吸煙者中，女性肺癌發病率較男性高；

7、基因、代謝、性激素等因素與女性對致癌物的反應相關；

8、證據表明雌激素與肺癌發生有潛在聯繫；

9、絕經期激素治療可能是非吸煙者罹患肺癌的一個潛在危險因素。

參考文獻：

［1］ De Matteis S, Consonni D, Pesatori AC，et al. Are women who smoke at higher risk for lung cancer than men who smoke? ［J］Am J Epidemiol. 2013 Apr 1;177(7):601-12. doi: 10.1093/aje/kws445.

［2］ Wakelee HA, Chang ET, Gomez SL, et al. Lung cancer incidence in never smokers. ［J］ J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):472-8.

［3］ Thun MJ1, Hannan LM, Adams-Campbell LL, et al. Thun MJ1, Hannan LM, Adams-Campbell LL.［J］PLoSMed. 2008Sep 30;5(9):e185. doi: 10.1371/journal.pmed.0050185.

［4］ Kure EH, Ryberg D, Hewer A, et al. p53 mutations in lung tumours: relationship to gender and lung DNA adduct levels. ［J］Carcinogenesis. 1996 Oct;17(10):2201-5.

［5］ Toyooka S, Tsuda T, Gazdar AF. The TP53 gene, tobacco exposure, and lung cancer. ［J］Hum Mutat. 2003 Mar;21(3):229-39.

［6］ Nelson HH, Christiani DC, Mark EJ. Implications and prognostic value of K-ras mutation for early-stage lung cancer in women. ［J］J Natl Cancer Inst. 1999 Dec 1;91(23):2032-8.

［7］ Lan Q, Hsiung CA, Matsuo K. Genome-wide association analysis identifies new lung cancer susceptibility loci in never-smoking women in Asia. ［J］Nat Genet. 2012 Dec;44(12):1330-5. doi: 10.1038/ng.2456.

［8］ Spitz MR, Wei Q, Dong Q. Genetic susceptibility to lung cancer: the role of DNA damage and repair. ［J］Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003 Aug;12(8):689-98.

［9］ Shriver SP, Bourdeau HA, Gubish CT, et al. Sex-specific expression of gastrin-releasing peptide receptor: relationship to smoking history and risk of lung cancer. ［J］J Natl Cancer Inst. 2000 Jan 5;92(1):24-33.

［10］ Taioli E, Wynder EL. Endocrine factors and adenocarcinoma of the lung in women. ［J］J Natl Cancer Inst. 1994 Jun 1;86(11):869-70.

［11］ Chlebowski RT, Schwartz AG, Wakelee H. et al. Oestrogen plus progestin and lung cancer in postmenopausal women (Women"s Health Initiative trial): a post-hoc analysis of a randomised controlled trial. ［J］Lancet. 2009 Oct 10;374(9697):1243-51. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61526-9.

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