進無止境：功能性消化不良的促動力藥物治療

引言

我國一項流行病學調查研究顯示，健康體檢者中功能性消化不良（FD）的患病率為23.5%，即平均每5人就有超過1人患有FD。FD作為一種全球患病率較高的慢性消化系統疾病，其癥狀如餐後飽脹、早飽、上腹痛、上腹部燒灼感等，隨時間波動性變化，且常與其他上消化道或下消化道癥狀重疊，嚴重影響患者生活質量。羅馬 IV 標準解釋了功能性胃腸病（FGIDs）的發病機制，說明人們對FGIDs的認識隨著研究證據而轉變，其發病由單一的動力異常轉變為包括神經胃腸病學、腦腸互動多方面異常。在治療方面，目的在於迅速緩解癥狀，提高患者生活質量，去除誘因，恢復正常生理功能，預防複發，其中藥物治療，尤其是促動力藥物不可替代。目前隨著基礎及臨床研究的不斷深入，FD治療促動力藥物又有哪些進展呢？

促動力藥物的作用機制

胃腸運動受神經和體液兩方面因素的調節，促動力藥物是增強胃腸動力和胃腸道物質轉運的藥物，作為FD的經驗性用藥，可以直接或間接刺激胃腸道平滑肌收縮，促進胃排空，加速腸道傳輸，可明顯改善上腹飽脹、早飽等餐後不適癥狀，其藥理作用的基礎是受體的不同類型和分布：乙醯膽鹼（ACh）與平滑肌上M受體結合，可直接促使平滑肌收縮；阻斷外周多巴胺受體，可增加食管下部括約肌的壓力，調節胃及十二指腸的蠕動，促進胃排空；激動胃腸道膽鹼能中間神經元及肌間神經叢5-羥色胺4（5-HT4等）受體，可刺激ACh釋放，增強胃、腸運動1。

促動力藥物的種類和特點

胃腸促動力藥物按發展順序依次為外周、中樞多巴胺受體拮抗劑（甲氧氯普胺）、外周多巴胺受體拮抗劑、血清素5-HT受體激動劑等。外周多巴胺受體拮抗劑多潘立酮首次於1978年獲得批准，目前在100多個國家獲批上市，1989年作為處方葯在中國上市，多年的臨床實踐證實多潘立酮治療消化不良療效高，同時具有起效快，藥效持久的優勢，但同時也被發現可能導致心律不齊、心房顫動、室性心動過速、心動過緩、QT間期延長和扭轉型室性心動過速，因此在部分國家已因可能增加心臟不良反應風險而被停用，或被警告建議應儘可能小劑量用藥，每日劑量不超過30 mg，使用時間越短越好。在美國多潘立酮未被允許上市，而在整個歐盟範圍內其適應證僅限於緩解噁心和嘔吐癥狀，不再用於治療其他適應證如脹氣、燒心，並嚴格限制用量和使用時間。多巴胺受體拮抗劑如甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利等，可能產生錐體外系反應，以及引起男性乳房發育和泌乳，應予以注意。

血清素5-HT是一種廣泛存在於中樞神經系統和胃腸道的神經遞質，具有多種生物學功能，在興奮腸神經元後蠕動反射中心發揮重要作用，與胃腸道動力關係密切。促動力葯中研究最多的是5-HT4和5-HT3受體有關的藥物。西沙比利為5-HT4受體激動劑，可促進肌間神經叢節後神經末梢釋放Ach，促進全胃腸道的蠕動性收縮，增加胃竇-十二指腸運動的協調性，促進胃排空，對GERD、FD、胃輕癱、慢性便秘等均有一定的療效，然而因其可致QT間期延長，引起尖端扭轉型室性心動過速甚至心搏驟停，目前已撤市。替加色羅為高度選擇性5-HT4受體部分激動劑，通過激動胃腸道5-HT4受體促進胃腸道蠕動和腸道分泌，增強胃腸動力，改善餐後胃順應性，協調內臟感覺，可改善便秘型腸易激綜合征患者腹痛、腹脹及腹部不適等癥狀，因臨床觀察到逐漸增多的心腦血管事件，也已撤出市場。其他血清素受體激動劑還包括莫沙必利、普蘆卡必利等，普蘆卡必利是高選擇性5-HT4受體激動劑，主要使用於便秘患者，但在動物實驗中提示其有潛在致癌作用而限制其在臨床中的應用2-4。

促動力藥物的進展

鑒於促動力藥物的心臟安全性，其研發一直廣受關注，其他類型還包括膽囊收縮素CCK受體拮抗劑氯谷胺、阿片肽類受體拮抗劑愛維莫潘、胃動素受體激動劑等，但一方面臨床應用資料較少、或者由於促動力作用有限而限制了其進一步在臨床的開發應用。

自2004年伊托必利在中國上市之後，促胃動力藥物在我國持續15年沒有新葯上市，直至2018年西尼必利的到來。它具有雙靶點作用，可同時作用於5-HT4受體和多巴胺D2受體，增強ACh的興奮作用，從而促進胃腸動力，也可激發胃腸運動、感覺相關神經遞質釋放，影響胃腸動力和內臟感覺。

西尼必利親脂性低、柔性碳鏈結構少、遊離血葯濃度低，研究發現其不易在心臟組織聚積，故發生致心律失常的風險更小。此外，西尼必利具有雙通道代謝特點（CYP3A4，CYP2C8），避免了同服藥物時血葯濃度升高對QTc間期的影響，臨床研究證實顯示與通過CYP3A4代謝容易引起QTc間期延長的藥物酮康唑聯用，亦不延長QTc間期。上市後全球累計將近6.5億使用量證實了它的心臟安全性。

基於西尼必利出類拔萃的療效與安全性，已被2012年發表的亞太FD共識、2018年發表的中國老年人慢性胃炎診斷與治療共識意見推薦應用於緩解FD癥狀5,6。在我國，西尼必利III期臨床研究由上海長海醫院李兆申院士牽頭，13家研究中心參與，結果顯示西尼必利顯著改善早飽、餐後飽脹不適、腹脹、噯氣等癥狀，符合方案集4周總體癥狀改善率（總癥狀評分下降＞50%的比例）顯著優於多潘立酮(P=0.021)，達到92.94%，與國外數據相似；並且不良事件發生率顯著低於多潘立酮，多為輕至中度，一過性或自發緩解。因此，西尼必利可被視為針對具有早飽、餐後飽脹不適、腹脹癥狀FD患者的首選藥物7。

專家點評

功能性消化不良消化科門診常見，根據臨床表現可以分為上腹痛綜合征、餐後不適綜合征，前者與胃酸分泌過多有關，後者與胃動力障礙更為相關，包括胃排空延遲、胃竇動力不足、胃近端容納舒張功能受損。對於餐後不適綜合征患者通常使用促動力藥物，目前胃動力功能的檢查方法較為複雜，故臨床主要根據其出現的餐後飽脹、早飽癥狀來確定是否使用促動力藥物。臨床醫生選取促動力藥物時需要注意了解藥物的特性、作用靶點、對胃功能的影響、藥物的副作用，充分結合患者的不同條件選取，如合併疾病、年齡，還需要關注使用後患者可能出現的反應。

參考文獻

1. EM Quigley. Prokinetics in the Management of Functional Gastrointestinal Disorders. J Neurogastroenterol Motil 2015;21:330-336.

2. NJ. Talley. Functional Dyspepsia: Advances in Diagnosis and Therapy. Gut and Liver, 2017, 11(3): 349-357.

3.Rome IV—Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain Interaction. Gastroenterology 2016;150:1257-1261.

4. YJ Yang, CS Bang , GH Baik, et al. Prokinetics for the treatment of functional dyspepsia: Bayesian network meta-analysis. BMC Gastroenterology 2017, 17:83-94.

5. MT Baqai, MN Malik, F Ziauddin. Efficacy and safety of cinitapride in functional dyspepsia. JPMA, 2013 63(6): 747-751.

6. 中華醫學會老年醫學分會, 中華老年醫學編輯委員會. 中國老年人慢性胃炎診斷與治療共識意見. 中華老年醫學雜誌.2018.37(5):485-491.

7. Yiqi Du, Tun Su, Xinmiao Song, et al. Efficacy and Safety of Cinitapride in the Treatment of Mild to Moderate Postprandial Distress syndrome–predominant Functional Dyspepsia. J Clin Gastroenterol 2014;48:328–335.

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