迎來新葯的華氏巨球蛋白血症

迎來新葯的華氏巨球蛋白血症

罕見疾病千千萬，沒有葯的一大半。所幸科學家一直在努力，處於「無葯可用」尬尷境地的疾病越來越少。近日，伊布替尼獲批新適應症，國內的華氏巨球蛋白血症患者終於迎來了期待已久的靶向治療藥物。

華氏巨球蛋白血症（Waldenstr?m"s macroglobulinemia,WM），這個名字真奇怪，華氏是誰？巨球蛋白又是哪個球呢？

Jan G. Waldenstr?m（1906-1996）是一名瑞典醫生，他出生於一個醫學世家，父親是骨科醫生，祖父則是內科醫生。想必他從小就受了不少醫學熏陶吧，在烏普薩拉大學讀書的時候，Waldenstr?m毅然決然選擇了學醫。後來他還去到德國師從Hans Ficher學習醫學化學，後者因合成膽紅素和血紅素的貢獻獲得了1930年的諾貝爾化學獎。

Jan G. Waldenstr?m，他還是「吸血鬼病」-卟啉症的發現人

1944年，Waldenstr?m來到隆德大學成為實用醫學教授，同時在馬爾默總醫院擔任醫學系主任，直到他1972年退休。就在1944年，他報告了6例「怪病」患者，他們口鼻出血、貧血、血液中纖維蛋白原水平降低、淋巴結腫大。進一步檢查之後，Waldenstr?m發現他們的骨髓中存在大量增殖的漿細胞，並且由於大量增加的巨球蛋白導致血液很粘稠。

這就是華氏巨球蛋白血症第一次出現在醫學史上。

這是一種很少見的疾病，在所有涉及淋巴細胞的癌症中，華氏巨球蛋白血症佔比不到1%，全美每年只有不到1500個新發病例。患者少，對疾病的研究自然快不起來，華氏巨球蛋白血症一度被認為是一類多發性骨髓瘤，直到近年世衛組織才正式把它歸類為一種非霍奇金淋巴瘤，淋巴漿細胞淋巴瘤。

粘稠的血液難以迴流，輕壓手指就會變白

漿細胞呢，是B細胞大家族裡的小老弟，是B細胞分化的「終點」；B細胞么，又是我們身體中負責生產抗體的主要「責任人」。這麼一想，莫名其妙增加的這些巨球蛋白，應該和漿細胞跑不了關係吧！

確實是這樣，在華氏巨球蛋白血症中，最具特徵的巨球蛋白就是一類漿細胞分泌的抗體，免疫球蛋白IgM。

免疫球蛋白家族有好幾個兄弟，IgM是比較怕孤單的一種。不像IgG一個人就能闖天涯，IgM得小夥伴五個人手拉手才能發揮最大的功力。它是人體內最大最多的抗體，也是面對抗原第一個衝上去的急先鋒，自己能殺敵，還可以為後續到達的免疫部隊打氣加油。

IgM的五聚體

俗話說過猶不及呀，這麼一個人體好衛兵，多了也是養不起！生產IgM的漿細胞失了控，別的負責造血的、負責其他免疫功能的細胞被擠得沒處住了，癌症就這樣發生了。

那是誰讓漿細胞失控的呢？不知道。其實醫學書上那麼多疾病，十之八九都病因未明，不是科學家不努力，實在是人體太複雜，百八十年根本不夠我們搞清楚。

曾經有研究者對30名華氏巨球蛋白血症患者進行了全基因組測序，除了其他常見的基因突變，研究者發現九成患者都具有一個MYD88基因的突變，其次還有27%患者存在CXCR4突變。

那這個MYD88突變能說是華氏巨球蛋白血症的元兇嗎？很遺憾，也不能。MYD88產物本身是一個非常常見的蛋白，和很多細胞功能都有關係。華氏巨球蛋白血症常見的MYD88 L265P突變也不是獨家的現象，在瀰漫性大B細胞淋巴瘤中也很常見，它的存在只能用來輔助診斷。

箭頭所指為染色的異常漿細胞

華氏巨球蛋白血症確診難啊，發病率低、患者們的差異又很大，醫生們要結合分子特徵和臨床特徵，同時還要排除掉一系列相似的疾病才能下診斷書。跨過診斷的難關又要來到治療的難關——沒有特效藥。

從1944年發現這個疾病，醫生們就只能使用其他類似疾病的方法來進行治療，因為臨床結果不一，連總結一個通用的一線治療方案都很難。這個尷尬的情況一直持續到2015年。

事情的轉機出現在前文我們說過的那個「也不知道有啥用」的MYD88 L265P突變上。有科學家發現，這個突變居然能夠激活一種叫做布魯頓酪氨酸激酶（BTK）的酶，這種酶對B細胞的發育很重要，所以很多科學家在研究相應的藥物來治療與免疫系統有關的疾病。

很幸運，這個致病的突變也給患者帶來了治病的藥物。基於一系列臨床研究的出色表現，FDA批准了世界上第一款獨家治療華氏巨球蛋白血症的藥物，伊布替尼。

幾個月前，ASCO會議上報告了最新臨床試驗的中期數據，目前研究已經進行了30個月，82%採用伊布替尼聯合利妥昔單抗治療方案的患者都實現了無病生存，想來隨著治療的繼續，他們中的大部分人還能一直健康地陪伴家人。單葯治療也進展不錯，初治患者百分之百響應，18個月試驗期間無進展生存率達到92%。

科學家還在繼續前行。10月11日至13日在美國召開的第十屆華氏巨球蛋白血症國際研討會（IWWM）上，諸多新研究成果湧現，包括疾病的基因組景觀、各種常見突變對治療和預後的影響、各類靶向葯的研究進展，我們對疾病的了解越來越多，對付它的手段也越來越多。

從無葯可用到找到特殊靶點，再到特效藥的出現，科學的腳步是邁得越來越快的，希望在不久的未來，罕見可以不再等同於難治吧~

參考資料：

[1]Turgeon, Mary Louise (2005). Clinical hematology: theory and procedures. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. p. 283.

[2]Cheson BD (2006). "Chronic Lymphoid Leukemias and Plasma Cell Disorders". In Dale DD, Federman DD. ACP Medicine. New York, NY: WebMD Professional Publishing.

[3]https://en.wikipedia.org/wiki/Immunoglobulin_M

[4]https://en.wikipedia.org/wiki/Jan_G._Waldenstr%C3%B6m

[5]LELEU, X; Guy J. ; Roccaro, A. ; Moreau, A. ; Poulain, S. ; Dulery, R. ; B champs elysees. ; Robu, D. ; Ghobrial, I. (2009). "Latest advances in the treatment of Waldenstrom macroglobulinemia". European journal of hematology. 82 (1) : 1-12. Doi: 10.1111 / j.1600-0609.2008.01171.

[6]Dimopoulos M A, Tedeschi A, Trotman J, et al. Phase 3 Trial of Ibrutinib plus Rituximab in Waldenstr?m』s Macroglobulinemia[J]. New England Journal of Medicine, 2018.

[7]http://www.wmworkshop.org/images/NYC-2018/Abstracts/Session-9/1-Treon-9.pdf

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！