跨物種心臟移植！豬心臟在狒狒體內成功跳動195天，距人體試驗僅一步之遙

圖片：Steve Johnson & Lou Fancher

今天，《自然》期刊發表了一項轟動整個器官移植界的研究。基因改造過的豬心臟，在被同位移植到狒狒體內後，保持完整功能地跳動了195天。這預示著未來人類也能受益於此，可以解決人類器官供應短缺的棘手問題。

撰文丨楊心舟

編輯丨吳非

來自德國慕尼黑大學Bruno Reichart實驗室的4隻狒狒，在今日成為了全世界器官移植界的焦點。接受豬心臟移植後，4隻狒狒的生存時間均超過了90天，其中最長的一隻存活了195天，遠超非人類靈長動物異種心臟移植的記錄。這說明在不遠的將來，人類能夠利用豬作為移植器官供源，這將拯救不可計量的生命。這項研究發表在今天出版的《自然》期刊上。

「除了用非凡的成就來描述這項成果，我想不到其他詞語。」馬里蘭大學的Muhammad Mohiuddin對此項實驗給出了如此評價，他本身也是一名傑出的異種心臟移植專家，也為今日Reichart的成果鋪墊了重要的基礎。

異種移植

由於人體器官供應不足，許多有器官移植需求的患者往往在漫長的等待過程中就離開了世界。因此，科學家從上世紀60年代就開始嘗試通過異種移植（Xenotransplantation）的方法挽救器官衰竭的病患。

考慮到物種親源性，首選的器官供體就是靈長類動物。1964年，James Hardy進行了第一例人體心臟移植手術，供體心臟來自一隻黑猩猩，但是病人2小時之後就去世了。Hardy把這次失敗歸因於黑猩猩的心臟太小，不足以支撐人體的血液循環。除此之外，拿靈長類動物當供體的問題還包括：生長周期長，成熟慢，沒有專業飼養供給，並且可能導致物種間的疾病傳播。

國際異種移植協會的LOGO。圖片來源：A brief history of cross-species organ transplantation

在這種情況下，豬成為了人們的第二個選擇。在解剖學結構上，豬心臟和人的很相似，並且由於物種關係相對較遠，物種間傳播疾病的可能性降低了很多。如果能實現豬心臟的移植，那麼心臟來源將不再受限制，David Cooper在綜述中將豬稱作「只要有需求馬上就能獲得的器官來源」。

但是橫跨在這異種器官之間的，是兩個物種的免疫與病理生理學問題，豬和人在物種演化樹上分道揚鑣已經是8000萬年前的事情了。慕尼黑大學的心臟學家Claus Hammer將豬器官移植這一舉措稱作「擊敗演化」，其中頭號難題就是「半乳糖抗原」。人類的血管內皮細胞表達ABH血型抗原，而豬則表達半乳糖（GAL）α1,3的抗原。因此一旦豬器官進入人體會立即被當做入侵物引起免疫排斥。要欺騙過免疫系統，首先要獲得不表達GAL的豬器官，這就要求對豬進行改造。

克隆技術的出現讓這一想法成為了現實，人們可以開始在胚胎期對動物個體基因進行編輯。2001年，科學家培育出了缺乏半乳糖基因的豬，這種豬器官首次在狒狒和除人以外的靈長類動物體內存活超過1個月。

此外，研究人員發現補體對血管內皮的損傷也會導致排斥反應，通過抑制接收器官個體的補體激活，同樣可以提升器官存活率。人體中最關鍵的補體調節蛋白包括CD46、CD55，使移植器官表達人源化的補體蛋白，同樣可以降低器官移植後的超急性排異反應。因此缺乏半乳糖基因並同時表達CD46的豬成為了下一步的嘗試來源。

非生命支持的心臟移植

從2006年開始，Mohiuddin帶領美國國立衛生研究所（NIH）的團隊，開始將包含這兩種改造的豬心臟移植到了狒狒的腹部，來驗證這種經改造的豬器官是否對人類安全。這項試驗一共持續了長達10年之久，在2016年，研究者發表了一項里程碑成果。5隻移植到狒狒腹部的豬心臟都打破了之前移植案例的存活時間記錄，其中一個在3年之後還能保持跳動。

實驗用的狒狒品種P.anubis。圖片來源：Wikipedia

需要指出的是，這項試驗並沒有直接給狒狒進行心臟置換，研究者將豬心臟與狒狒腹部的血管進行了縫合連接，同時給狒狒注射免疫抑製劑以及血液稀釋葯，防止血栓阻塞血管。在這項試驗中，非生命支持心臟移植的平均存活時間達到298天，遠超此前179天的記錄。「我們每一次開會，都會發表更新記錄的演講：我們首次打破了存活記錄，236天、1年、2年!」Mohiuddin說。

心臟存活這麼久之後，人們開始考慮這些狒狒是不是已經適應了移植心臟的存在，於是研究者撤下了免疫抑製劑。遺憾地是，狒狒幾乎立即就出現了免疫排斥反應。儘管不是直接在兩個物種之間進行心臟置換，但是Mohiuddin的研究已經展示出移植心臟在靈長動物體內存活的條件，為今天的突破奠定了意義非凡的基礎。

195天搏動的奇蹟

今日，來自德國慕尼黑大學的Bruno Reichart研究團隊，在Mohiuddin的工作基礎上進行了跨越式的推進：將改造的豬心臟與狒狒心臟進行置換，以此來研究異種移植心臟是否能具有功能。研究團隊同樣利用了經過基因，即缺失半乳糖基因並且表達人源CD46的豬心臟供源。為了防止血栓形成，Reichart讓豬額外新增了血栓調節蛋白的表達。

研究者一共選取了14隻狒狒作為器官受體，它們全部接受了免疫抑製劑注射。Reichart將它們分成了3組，第一組包括5隻狒狒，它們接受的心臟從豬身上取出後，採用的是冰晶溶液保存法，使用的4℃的常規醫用HTK保存液或者Bealzer"s UW溶液：豬心臟在取下之後被放置在含有該溶液的塑料袋中，並用冰塊保溫。但是試驗結果並不理想，移植的心臟迅速出現了功能性紊亂，並且第一組狒狒在接受移植手術後存活的時間最短只有1天，最長也只有30天。

第二組4隻狒狒接受的豬心臟被放置在8℃含有白蛋白的含氧停搏液中，並且加入了適量營養物質、激素和紅細胞。移植前豬心臟都在該系統中保持心臟灌注，以保證器官的功能完好，減少損傷。這一組的狒狒在接受移植後，心臟的生理狀態要明顯優於第一組。但術後檢測發現，心臟相關功能的指標隨時間逐漸顯示出了變壞趨勢。最致命的是心臟過度增殖，移植的豬心臟心室過度增大引起了壞死，並且還導致狒狒出現肝衰竭等癥狀，這4隻狒狒都沒能成功撐過40天。

第二組狒狒移植的豬心臟出現過度增殖。圖片來源：文獻

研究團隊分析，豬與狒狒心臟收縮血壓差距較大，這可能是心臟過度增殖的原因。第三組的狒狒接受了降血壓以及抗心臟增殖治療，在採取同第二組的心臟保存方式進行移植後，所有的狒狒都展示出良好的移植後心臟功能，並在4周後達到平穩狀態，生存狀態非常健康。其中一隻狒狒存活時間達到了195天，Reichart對其執行了安樂死，這一結果讓Reichart感到非常興奮，「它們可以跳躍、吃飯、喝水，它們真實地存活著，」 Reichart表示，「甚至還會觀看喜愛的卡通動畫，有花栗鼠的那種。」

研究提供的器官保存和灌流系統對人類器官移植具有重要啟示。圖片來源：Success for cross-speciesheart transplants

在過去25年的異種移植研究中，接受心臟置換的狒狒最長存活紀錄只有57天，並且僅有一例成功。Reichart的這項研究被Nature的評論稱讚：豬心移植的狒狒具有令人震驚的生存率。除此之外，像Mohiuddin之前的這類非生命維持的心臟移植，在三個月後會出現凝血症，心臟微血管內會出現血塊並成為引起天然免疫反應的導火索。Reichart對表達血栓調節蛋白的改造，避免了這一問題的發生。並且其試驗提供的器官灌注法也為目前的臨床移植提供了很大的參考意義。

國際心肺移植學會2000年發表的臨床試驗推薦大綱指出，豬到人的臨床移植試驗開展必須符合以下標準：用於生命維持的心臟移植到靈長動物身上後，必須有60%能存活達到3個月；參與試驗的動物數量至少要10隻；並且存活體要顯示出長期生存的可能性。Reichart的試驗從某些方面上來看，已經達到了這一標準。在此之後，更多成功案例的出現可能意味著FDA會放行人體試驗，目前離人類異種器官移植臨床試驗僅一步之遙。

存活195天狒狒的心跳

Reichart文獻中提供了存活195天的狒狒，移植後3個月的心跳短視頻，動圖展示了它在狒狒體內每一次跳動的細節，隨著心臟的每一次起伏搏動，異種移植的時間都在被刷新。這種持續不斷的生命血脈，也預示著在未來異種移植可能在人類身上成為現實。無數因配型與供應不足而只能等待和祈禱的患者將重新獲得生存的希望。「這是很難想像得到的，」 Mohiuddin表示，「我們現在有了這樣的一隻狒狒，它帶著跳動的豬心臟活著，這不是科幻小說，而是現實。」

參考鏈接：

https://www.scientificamerican.com/article/pig-hearts-successfully-transplanted-into-baboons-for-first-time/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3246856/

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/j.1399-3089.2010.00620.x

https://www.sciencemag.org/news/2016/04/researchers-keep-pig-hearts-alive-baboons-more-2-years

http://thescienceexplorer.com/brain-and-body/researchers-keep-pig-heart-beating-baboon-nearly-3-years-humans-next

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