這種乳腺癌療法花樣好多，到底怎麼回事？
文| 大萌倩
留美女博士生，乳腺癌結束治療第二年。本文首發在公眾號「愈路」。
相信大家都已經知道，
對於激素受體陽性的乳腺癌，按照標準需要至少五年的內分泌治療。
可是內分泌治療的方式繁多，讓很多朋友摸不著頭腦。
為什麼有的人既打針又吃藥，有的人光吃藥？
治療期間大姨媽該不該來？
不同的治療方案的效果有什麼區別？
平時生活中有什麼食物的禁忌？
別著急，我們從內分泌治療的機理開始，讓你輕鬆讀懂這一切。
雌激素，孕激素受體是什麼？
乳腺癌細胞的「小辮子」
激素受體是存在於正常乳腺細胞中的一種蛋白質，體內的激素能通過他們為乳腺細胞提供生長的動力。
當乳腺細胞因為種種因素髮生癌變，產生的癌細胞雖是「異種」，但他們仍可能保留著老祖宗乳腺細胞的印記——激素受體系統（如ER，PR）。我們把此類乳腺癌稱為「激素依賴型乳腺癌」。
圖1：正常乳腺上皮細胞的癌變，激素受體的保留和遺失決定了乳腺癌是否是激素依賴型。
對於「激素依賴型乳腺癌」，智慧的人類當然會牢牢抓緊這個
小辮子
——利用這些癌細胞尚未擺脫的原生「激素控制系統」軟肋，來控制這類癌症的生長。這樣的治療方法被稱為「內分泌治療法」。具體如何控制呢？內分泌治療可分兩類：
1）
從源頭上切斷激素生成
。
2）在接收處阻隔激素作用。
第一類：從源頭處切斷雌激素生成
降低身體內雌激素水平
既然激素為乳腺癌細胞提供了生長的動力，那麼我們要消滅癌細胞，一個顯而易見的辦法就是切斷這些激素來源。
那麼激素的源頭在哪裡？接下來，我們來逐一擊破。
源頭1：卵巢
性激素的製造中心
對於絕經前的女性來說，雌激素和孕激素主要由卵巢合成、分泌，其分泌的功能隨著卵巢功能周期性變化而波動。而對於絕經的女性來說，因為卵巢已經喪失了這樣的周期性功能，這些激素的分泌就停止了。
因此，「絕經狀態」 的卵巢，是切斷雌激素、孕激素分泌的最理想狀態。
在這點上，絕經後的女性，真的不要太有優勢啊！
那麼，對於未絕經的女性，如何讓她們達到這種暫時性絕經的狀態呢？我們可以利用
促性腺激素釋放激素（又稱卵巢去勢藥物），
抑制卵巢功能，使其「休眠」
。可想而知，這種情況下，大姨媽自然也就不會光臨啦。
圖2：
女性體內
多種激素源頭：卵巢周期性的活動。
絕經或者去勢後，可以切斷性激素的生成。
最常見的促性腺激素釋放激素針劑有：
①戈舍瑞林
②亮丙瑞林
③曲普瑞林
說得直白一點，這些針劑都能達到「化學閹割」（Chemical castration）的效果——在這個問題上，男女都一樣。因此，他們被同時用在前列腺癌的內分泌治療中。
其實，除了戈舍瑞林3.6mg適用症涵蓋乳腺癌外，其餘所有針劑治療乳腺癌都屬於「非適應症型用藥」（off-label use）。但是，這並不妨礙他們相同的效果，以及廣泛的臨床運用。
對於有的患者，如果一種針劑對她無效，就可以嘗試換另外的針劑。還有，如果你嫌戈舍瑞林針太粗了，也可以換其他兩種。
源頭2：雄激素轉化為雌激素
芳香化酶參與的性激素轉化中心
另外，無論你是否絕經，身體中還有另一種產生雌激素的方式。
腎上腺所分泌的雄激素，會通過一種遍布全身（特別是脂肪）的，特殊「芳香化酶」 進行一系列的轉化，搖身一變，成為雌激素。
聰明的你一定想到了，如果我們抑制這個「芳香化酶」，那麼雄激素就不會被轉化成雌激素了！此時，芳香化酶抑製劑（aromatase inhibitors，AIs）就閃亮登場了。
圖3：
雌激素另一源頭：芳香化酶參與的雄激素轉化反應
。利用芳香化酶抑製劑，可以抑制此轉化反應，從而抑制雌激素生成。
常見的芳香化酶抑製劑(AIs)：
① 阿那曲唑
② 依西美坦
③ 來曲唑
研究表明，阿那曲唑，依西美坦和來曲唑的效用基本相同，並且具有相似的副作用[1-6]。選擇哪一種藥物更多取決與個人對某種藥物更加耐受、副作用更小。
除了使用芳香化酶抑製劑以外，保持健康的體重/體脂量對控制雌激素生成也有相當大效益。因為脂肪為雌激素的轉化提供了必要條件，因此脂肪多的女性體內雌激素的水平一般會比脂肪少的女性更高。
卵巢抑制(絕經前) + 芳香化酶抑製劑(AIs)，這一種內分泌治療切斷了身體雌激素產生的兩大源頭，讓體內雌激素水平達到最低。所以，許多因為雌激素低下的導致的副作用便接踵而至——各種更年期癥狀，例如潮熱、陰道乾燥、骨質疏鬆等等。
第二類：在接收處抑制雌激素受體
讓癌細胞感覺不到雌激素的存在
除了簡單粗暴地切斷身體里所有雌激素來源之外，我們還可以在雌激素受體上面做文章——讓乳腺癌細胞感受不到雌激素的存在。
上面提到，雌激素是通過激活
雌激素受體
，刺激乳腺癌生長。那麼，我們可以把雌激素受體看做乳腺癌細胞嗷嗷待哺的嘴巴，而雌激素就是食物。怎麼讓癌細胞吃不到這些食物呢?
選擇性雌激素受體調節劑
汝之蜜糖，腫瘤之砒霜
第一種方法：給點「假」的食物堵上嘴巴，讓癌細胞吃不到雌激素。
選擇性的雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulators, SERMs），就是這樣的食物——它能有效阻斷雌激素受體，讓雌激素信號無法傳導進乳腺癌細胞核中。
常見的雌激素受體調節劑(SERMs )包括：
①他莫昔芬
②雷洛昔芬
③托瑞米芬
但是，SERMs在不同的組織細胞中，對雌激素受體的作用不同。
上述藥物，在乳腺癌細胞中，它們是抑製劑。在一些別的細胞，例如骨細胞、子宮內膜細胞中，SERMs 反而是雌激素的激活劑。
圖4：
選擇性的雌激素受體調節劑(SERMs)在乳腺癌細胞與一些其他細胞中的作用機理。
在乳腺癌細胞中，SERMs抑制雌激素信號通路，從而抑制腫瘤生長。在其他一些細胞中，SERMs激活雌激素信號通路，導致「高雌激素狀態」。
我們繼續用食物來舉例。乳腺癌細胞的ER不喜歡SERMs這樣的食物，導致ER被抑制，腫瘤生長被抑制。但是對於別的細胞，如骨細胞、子宮內膜細胞來說，他們的ER卻喜歡SERMs這種食物，因此ER被激活。
會導致什麼後果呢？對於那些愛吃SERMs的組織器官來說，他們會發生一些類似於「高雌激素水平」的癥狀或者變化。比如說，他莫昔芬增加罹患子宮內膜癌的風險；他莫昔芬、雷洛昔芬對於骨質疏鬆反而起到保護作用等等。
上述SERMs治療效果基本相同，不同的則是他們帶來的副作用。雷洛昔芬、托瑞米芬的副反應一般比他莫昔芬要輕一些，特別是子宮內膜癌的發生率相對較小。原因也很好理解，相較於雷洛昔芬、托瑞米芬，子宮內膜細胞的雌激素受體更偏好他莫昔芬——更容易被它激活，因此副作用也會更大。
從理論上來說，服用SERMs 期間，卵巢仍然會周期運作，不過在SERMs的影響下，
月經可能會變得不規律、甚至停經。
雌激素受體下調劑
ER抑制，一視同仁
相比起這樣搖擺不定的SERMs，雌激素受體下調劑(estrogen receptor downregulators，ERDs )，就是個
鐵打的雌激素受體抑製劑
。顧名思義，ERDs對幾乎所有雌激素受體，一視同仁地抑制。
圖5：
雌激素受體下調劑(ERDs)在乳腺癌細胞與一些其他細胞中的作用機理。
在乳腺癌細胞中，ERDs抑制雌激素信號通路，從而抑制腫瘤生長。在其他細胞中，ERDs同樣抑制雌激素信號通路，導致「低雌激素狀態」。
我們現有唯一的雌激素受體下調劑(ERD)：
①氟維司群
氟維司群常常被與CDK4/6抑製劑帕博西尼聯合用藥，用於內分泌治療耐葯的轉移性絕經後的乳腺癌患者，研究顯示，此方案可以顯著延長這類患者的無進展生存期[7]。
你能預測ERD會造成什麼樣的副反應嗎？對，與低雌激素類似的副反應。
為什麼？這種情況下，身體細胞無法感知雌激素的刺激，跟身體沒有雌激素，基本是可以等同的。
至此，我們基本科普了所有乳腺癌內分泌治療的方式。
你弄清楚了這些治療方式的原理嗎？我們就來做一個小測試，你能回答下面的問題嗎？
乳腺癌內分泌知識小測試
1. 內分泌治療，會不會加快衰老？
(A)
會，因為它導致內分泌紊亂。
(B)
不會，因為我永遠是小仙女。
(C)
A，B都有可能；有的內分泌治療會，有的可能不會
。問題延伸：一些典型的更年期癥狀（絕經）會讓女人看上去衰老：包括皮膚乾燥、頭髮變細等等
。
2. 一些含
有動物性、植物性雌激素的食物，在內分泌治療期間，需要小心避免嗎？
(A)
需要，因為這些會升高體內雌激素水平，加快癌細胞生長。(B)
不需要，放心大膽地吃，不會有什麼影響。(C)
A，B都有可能，取決於治療方式。
問題延伸：對於一些特殊的飲食結構（如以攝入大量豆類為蛋白質主要來源的素食），哪一種內分泌治療方式需要優先考慮？
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參考文獻
1. Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomized trials.
Lancet
386,
1341–1352 (2015).
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N. Engl. J. Med.
361,
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3. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists』 Group
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Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial.
Lancet Oncol.
9,
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4. Bliss, J. M.
et al.
Disease-related outcomes with long-term follow-up: an updated analysis of the intergroup exemestane study.
J. Clin. Oncol.
30,
709–717 (2012).
5. Goss, P. E.
et al.
Extending Aromatase-Inhibitor Adjuvant Therapy to 10 Years.
N. Engl. J. Med.
375,
209–219 (2016).
6. De Placido, S.
et al.
Adjuvant anastrozole versus exemestane versus letrozole, upfront or after 2 years of tamoxifen, in endocrine-sensitive breast cancer (FATA-GIM3): a randomized, phase 3 trial.
Lancet Oncol.
19,
474–485 (2018).
7. Turner, N. C.
et al.
Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.
N. Engl. J. Med.
373,
209–219 (2015).
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