南京傳奇公布CAR-T療法最新進展，臨床試驗數據仍存爭議

本文轉載自「健康點healthpoint」，作者朱露。

剛剛結束的第60屆美國血液病學會（ASH）年會上，金斯瑞（01548.HK）控股子公司南京傳奇更新了LCAR-B38M療法的最新安全性與有效性數據，這是自2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會以來，南京傳奇對CAR-T療法LCAR-B38M研究結果的首次展示。

南京傳奇的臨床研究數據顯示，截至2018年6月25日，57名多發性骨髓瘤晚期患者接受了LCAR-B38M療法，患者總緩解率（ORR）為88%，74%（42名）患者達到了完全緩解（CR），4%的患者達到了非常好的部分緩解（VGPR），11%的患者達到了部分緩解（PR）。而且，42名完全緩解的患者中，39位經檢測微小殘留病灶（MRD）呈陰性。

此前，金斯瑞陷入臨床試驗數據造假風波。今年9月，閻火研究發布報告稱，金斯瑞CAR-T療法選擇性披露數據並隱瞞死亡案例來推高預期，最終估值僅為每股3.29港幣。金斯瑞因此股價暴跌40%以上。

臨床試驗數據仍有爭議

閻火研究報告從技術源頭、工藝挑戰、數據真實性等7個角度分析了南京傳奇的造假行為。關於閻火研究的公開介紹資料很少，其官網顯示，閻火研究是由一群資深的股票投資者發起的獨立研究機構。

9月28日，金斯瑞正式發布澄清報告，否認閻火研究的所有指控。

關於在2017年ASCO會議上公布的臨床試驗數據涉嫌造假，選擇性選擇西安臨床試驗數據披露的問題，金斯瑞指出當時會議於2017年6月舉行，但論文截止日期是2017年2月，南京傳奇與上海瑞金醫院、上海長征醫院和江蘇省人民醫院的合作均是在截止日期後才展開，因此這些數據未能在2017年6月份ASCO大會上發布。

除了數據問題，南京傳奇CAR-T臨床試驗中受試者死亡事件也備受關注，根據金斯瑞公告，2017年9月16日一名於上海長征醫院接受治療的患者不幸離世。

但金斯瑞始終沒有正面回應個案死亡的具體原因。

10月1日，閻火研究發布了第二份報告，認為金斯瑞回應避重就輕，進一步誤導投資者。金斯瑞否認第二份報告針對集團的所有指控，並表示已就兩份報告採取必要的法律行動。

因為涉嫌數據造假風波，南京傳奇在ASH年會上公布數據引發多方關注。

而南京傳奇此次公布的臨床試驗數據，其選擇性披露數據的質疑並未完全消除，關於LCAR-B38M的數據「至少可以說是有爭議的」，Leerink分析師Porges近日接受媒體採訪時表示。

截至目前，LCAR-B38M療法共有74個受試者，研究在四個試點展開。臨床中心西安交大二附院是患者招募入組的主要負責方（該院招募了57個受試者），本次也只公布了這57位患者的數據。參與研究的其他三個試點上海瑞金醫院、上海長征醫院和江蘇省人民醫院還共招募了17名患者，但此三處試點的數據沒有公布。這三處的信息只在2017年ASH年會上披露過一次，當時詳細介紹了在這三個地點接受治療的11名患者，其中8例sCR，2例VGPR，1例PR，總緩解率達100%。

?圖片來源：Evaluate

南京傳奇的首席科學館范曉虎博士近日向BioCentury（美國生物醫藥行業諮詢公司）表示，這三處試點的17名患者的數據集「在安全性和療效方面與此非常一致」，並可能很快出現在同行評議的期刊中。

新公布的數據中有一例死於2級細胞因子釋放綜合征的呼吸困難也引起了關注。范曉虎博士告訴BioCentury，死亡與治療研究無關。該患者雖然患有2級CRS但當時已解決，並且患者有冠狀動脈疾病史。

「與南京傳奇合作的強生團隊，許多醫學博士和來自南京傳奇的專家對此案進行了審查，並沒有將其歸因於直接使用CRS或注射CAR-T」，范曉虎說，由於審查是由調查人員發起的，所以要由個別調查人員決定他們何時何地報告結果，而不是南京傳奇。南京傳奇和強生一直在密切合作，以確保試驗的質量，「這些數據經過了仔細研究，每一項記錄都得到了證實或核實。」

LCAR-B38M療法究竟是什麼？

2017年6月，在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，南京傳奇憑藉其利用CAR-T技術在治療複發/難治性多發性骨髓瘤病人的早期臨床試驗數據達到100%的客觀緩解率，引起了腫瘤治療領域的極大關注。

該項研究挑選了35 名複發性或耐藥性的多發性骨髓瘤患者，接受LCAR-B38M 治療2個月後，其客觀緩解率（ORR）高達100%，33名患者（94%）獲得臨床緩解，顯示明顯的骨髓瘤臨床緩解跡象（CR或VGPR）。

2017年12月，強生公司與南京傳奇簽署了共同開發針對多發性骨髓瘤的CAR-T細胞療法全球戰略合作協議，強生支付了3.5億美元首付款以及後續里程碑付款，共同開發、生產和銷售LCAR-B38M。雙方共同承擔成本和分享受益：大中華區比例為 7:3，金斯瑞佔7；其它市地區則五五分。這項合作創下中國葯企對外專利授權首付款最大金額與合作最優條件。

2017年12月11日，南京傳奇的LCAR-B38M CAR-T細胞自體回輸製劑在中國遞交臨床申請，並且獲得原CFDA受理，母公司金斯瑞股票因此漲幅超過450%。

2018年3月12日，LCAR-B38M 獲CFDA的臨床試驗批件，成為我國首個獲批臨床的CAR-T療法。5月底，LCAR-B38M 獲美國FDA開展針對複發/難治性多發性骨髓瘤的1b/II期臨床試驗的許可，8月底，美國第一例病人已入組。

LCAR-B38M是一款靶向成熟B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法。BCMA表達於多發性骨髓瘤（MM）細胞和多發性骨髓瘤患者惡性漿細胞，適合作為 MM 治療的靶點，同時並不會使得正常 B 細胞的功能受到明顯影響。

南京傳奇的CAR-T抗體結構又非常獨特。目前全球的CAR-T技術都採用源於老鼠的抗體結構來設計，而南京傳奇的研發團隊創新性地採用美洲駝體內的一種抗體結構，該抗體僅有可變區重鏈（VH），重鏈序列與人高度相似，免疫原性較小，並且持久性較強。

由於不需要輕鏈結構，南京傳奇的這一抗體可以設計得非常小，使得公司可以採用雙表位技術，即同時靶向兩個不同的表位，因此脫靶率低，副作用小。這種雙特異性抗體的臨床效果也更為突出。

2018年8月，南京傳奇開始國內招募二期臨床研究的患者，研究將在國內8家醫院進行，預計入組人數為60人，入組條件為接受過三種及以上多發性骨髓瘤治療。而美國1b/II期的試驗估計有60名參與者，預計將於2020年7月完成。

BCMA靶點競爭激烈

2017 年被稱為全球「細胞治療元年」，CAR-T 療法成為人類戰勝癌症的新希望。該療法從患者體內分離獲取T淋巴細胞，在實驗室中進行基因修飾後再回輸給患者，讓經修飾的T細胞將長期存在於患者體內，能持續地殺滅癌症細胞。目前，全球 CAR-T 細胞免疫療法僅在血液瘤領域取得巨大進展。

在血液病三大類惡性腫瘤中，2017 年美國 FDA 分別批准了針對淋巴瘤和白血病的兩款CAR-T 藥物首次上市，但對於更難醫治的多發性骨髓瘤尚無 CAR-T 藥物上市。

多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是由於骨髓中漿細胞癌變導致的血癌，在血癌中的發病率僅次於白血病和淋巴瘤。目前全球約有 75 萬例患者，每年新發病例約 16 萬例。

ASH年會上一項第三階段研究結果顯示，強生的達雷木單抗（Darzalex）和主要的多發性骨髓瘤藥物來那度胺（Revlimid）和地塞米松（一種免疫抑制類固醇）聯合使用，將新診斷出不符合骨髓移植計劃的患者的死亡風險降低了44%。

但多發性骨髓瘤的棘手問題在於它的持久性，大多數人最終幾乎都會複發。這意味著儘管有更新的藥物和組合可以使患者長期緩解，製藥商仍然有機會進入治療模式。

對於複發的患者來說，靶向BCMA的CAR-T療法可能是治癒的有力武器。

全球各生物製藥公司在BCMA上投入了大量資金，該領域的競爭日益激烈。ASH會前報道的數據摘要里，至少51篇涉及BCMA相關內容，其中包括來自Bluebird Bio和合作夥伴新基製藥（Celgene），南京傳奇和合作夥伴強生，Poseida Therapeutics ，CARsgen Therapeutics和紀念斯隆·凱特琳癌症中心的一系列CAR-T療法。

彭博社指出，Bluebird Bio和Celgene的bb2121在以前治療過的複發性骨髓瘤的BCMA靶向治療中處於領先地位。到目前為止，bb2121最有可能進入FDA，該治療在2017年獲得FDA的突破性療法認定（BTD），並且還獲得了歐洲藥品管理局（EMA）的優先藥物資格（PRIME）。

在ASH年會上，Bluebird Bio和Celgene沒有更新bb2121的數據，但提供了正在進行的bb21217 I期臨床試驗的初步數據，bb21217是在bb2121基礎上開發，用於複發/難治性多發性骨髓瘤的第二代CAR-T療法。其通過結合一種PI3K抑制信號，從而能夠刺激幼生（younger）T細胞，這是一種反應更持久、更強效的T細胞亞群，在臨床前研究中表現出很強的抗腫瘤活性。

bb21217臨床試驗中的患者群體已接受至少三次先前治療。12名患者的客觀緩解率為83.3%。10名患者中有9名持續做出反應，其中3名患者為完全緩解（CR）或嚴格意義的完全反應（sCR），2名患者報告了非常好的部分緩解（VGPR），4名患者部分緩解（PR）。不過，患者中有8例（67%）出現細胞因子釋放綜合征（CRS），其中大多數為1級或2級嚴重程度。有3例（25%）患者出現神經毒性，所有CRS和神經毒性事件均得到解決，研究中未發生死亡。

Celgene多管齊下的BCMA策略引人注目，除了與Bluebird的合作，Celgene通過收購Juno Therapeutics開發了第三個BCMA CAR-T療法項目JCARH125。

最大的驚喜可能來自Poseida Therapeutics，這是一家位於加利福尼亞州聖地亞哥的私人控股公司，正在開發P-BCMA-101療法。Poseida在ASH表示，明年將開始一項關鍵性研究，並在2020年底前提交審批，這將使得P-BCMA-101與Bluebird 和Celgene領先的bb21217處於相同的發展時間表。

在ASH，Poseida披露了迄今為止P-BCMA 101上最詳細的數據。截至數據截止日期，共有23名患者接受了五個劑量組的治療，19名可評估的至少6次治療失敗的患者中有15名對其實驗性P-BCMA-101有反應。

P-BCMA-101使用piggyBac?DNA修飾系統而不是病毒載體生產，成本更低且更安全，其顯著性特徵是該產品中記憶性幹細胞樣T細胞（TSCM）所佔比例很高，這是增加反應持續時間的關鍵。

當前針對BCMA靶點開發的治療複發/難治性多發性骨髓瘤的免疫療法主要分為3大類，除了CAR-T細胞療法之外，還包括雙特異性抗體（BsAb）、抗體藥物偶聯物（ADC）。

在ASH年會上，GSK公布了抗BCMA抗體藥物偶聯物GSK2857916 的最新數據，安進（Amgen）和輝瑞也分別公布了兩款雙特異性抗體藥物AMG 420 和PF-06863135的臨床結果。

一些行業人士認為，這些藥物比基於細胞的CAR-T療法更便宜、更安全，後者可能有嚴重的副作用，比如患者容易出現細胞因子釋放綜合征（CRS）。

彭博行業研究（Bloomberg Intelligence）的Asthika Goonewardene評論，截至目前為止還沒有任何一家公司展示出對複發/難治性多發性骨髓瘤根本性的治癒，使得其能從這場競賽中脫穎而出。

「這無疑是一次機會」Asthika說道，「目前已經有大量的病人已經用盡了已有的治療方式，正需要一種新的治療手段。」

卜艷|責編

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