為大腦疾病藥物研發開闢捷徑 快速篩選具臨床藥用潛力的化合物

圖1用於預測化合物的神經藥理功效的大腦活動統計圖譜

抑鬱症、精神病、癲癇和阿爾茨海默症是現今常見的且難以治癒的大腦疾病。由於這些疾病病情特殊、複雜，藥物研發的過程又十分漫長，許多最初被視為具有藥用潛力的化合物最終實現臨床轉化的失敗率都很高*。因此研發治療這些嚴重疾病的新葯非常困難。

城大生物醫學工程學系和生物醫學系，聯同哈佛醫學院的科研團隊，通過五年的合作研究，在神經藥理學方面終於取得突破。這項研究最近在科學期刊《自然通訊》（Nature Communications）發表，題為「以高通量大腦活動圖譜和機器學習為基礎的系統神經藥理研究（High-throughput Brain Activity Mapping and Machine Learning as a Foundation for Systems Neuropharmacology）」。

這項研究由城大生物醫學工程系史鵬教授領導，旨在提供一個創新的篩選技術平台，用以預測化合物是否有潛力成為治療大腦疾病的新葯。該平台能協助藥物研發者找出更具療效潛力、更有可能從基礎生物化學研究轉化為臨床治療藥品的化合物，從而優化藥物研發的流程和資源分配。更重要的是，這個平台有助加快發現新葯的過程，並極大的減省研發成本。

史教授解釋說：「即使藥物研發的臨床轉化成功率僅僅提高1%，對中樞神經系統疾病患者而言，都會帶來重大的改變。」

創新操作系統，實現高效全腦活動掃描和成像

與許多其他藥理研究一樣，這項研究採用斑馬魚這種小型脊椎動物作為研究模型，在全腦範圍內掃描和追蹤它們神經細胞的活動，以表徵其大腦或中樞神經系統的哪些部份對藥物出現反應、如何反應。這個藥物篩選系統的創新之處在於利用各種工程手段，使得全腦活動掃描的流程和操作得以極大簡化，從而能夠進行大規模的針對活體動物的篩選實驗。

圖2通過微流控技術將斑馬魚載入符合其體型工學設計的誘捕通道使其頭部處於正確的角度以便進行單細胞精度的大腦活動掃描和成像

該研究採用全新的綜合活體篩選系統，利用機器人自動化和微流控技術，實現20秒內自動捕獲並固定一條未經麻醉的斑馬魚，並將之調整到合適的角度，以便進行腦部活動的掃描和成像。藉助該項技術，研究人員能夠快速對成百上千條斑馬魚進行全腦活動的掃描，從而高效收集大量的大腦活動圖譜數據。如果用傳統人工操作完成類似實驗，處理和固定一條斑馬魚可能需要花上近20分鐘。尤為重要的是，該項技術毋須使用麻醉劑來降低斑馬魚的運動功能，從而有效避免了麻醉劑對大腦活動的干擾和對化合物功效評估的影響。

利用這個平台，史教授的課題組與城大生物醫學系的王鑫教授以及哈佛大學醫學院的Stephen Haggarty教授緊密合作，首先為179種現有的中樞神經系統藥物建立大腦活動圖譜的參考庫。他們對數以千計的斑馬魚分別逐一施加不同的臨床中樞神經系統藥物，同時掃描其神經細胞活動，並生成相關的大腦活動圖譜來表徵斑馬魚腦部不同區域對這些藥物的反應情況。然後，在完全不知道這些藥物名稱、化學結構或生物標靶等信息的情況下，研究團隊僅基於斑馬魚大腦生理表現，根據這些藥物相對應的全腦活動圖譜之間的內在關聯性，運用機器學習演算法將其分類為10個集群。令人驚訝的是，研究發現其中某些集群與臨床上使用的抗癲癇、精神興奮或抗帕金森症等類別的治療藥物緊密相關（藥物臨床用途類別使用世界衛生組織藥物統計數據方法整合中心（WHOCC）的定義**）。

機器學習協助預測神經藥理功效

有了基於現有臨床中樞神經系統藥物的參考庫後，研究團隊進行了大量的數據分析。團隊選取121種新型化合物，通過將它們相對應的斑馬魚大腦活動圖譜與參考庫進行比對和分析，運用機器學習演算法來預測其潛在臨床治療功效。

在抗癲癇類藥物方面，研究團隊運用機器學習策略，預測在參與測試的121種新化合物中有30種具抗癲癇特性。為了驗證這個預測，研究團隊從這30種候選化合物中隨機挑選14種，在斑馬魚的癲癇動物模型中進行了行為學測試。

結果顯示，14種化合物中有7種能夠顯著減輕斑馬魚的癲癇發作，而不會產生任何影響運動機能的鎮定性副作用。這表明模型預測的準確度達到50%左右。結合高速的活體藥物篩選系統和機器學習演算法，該研究提供了一條捷徑，有助於快速篩選出更具治療藥用潛力的新型化合物，從而加快藥物研發進程，並提高整個過程中的成功率。

這種全新篩選模式的另一個重要意義，就是它僅僅依賴斑馬魚的大腦生理活動作為評估化合物是否有藥用潛力的指標，完全不需要化合物的生物或化學信息。史教授指出：「傳統上，許多藥物研發都是以化學結構或分子靶標的研究作為基礎。但我們的研究卻發現，即使大腦活動圖譜相似的藥物，在化學結構或分子靶標方面也有可能有很大的差異，所以我們的方法也會有助於擴展神經系統疾病的藥理研究。」

圖3部分項目團隊成員。左起段鑫、林旭東博士、史鵬教授、鄭淑嫻教授和王鑫教授。

本篇論文的共同第一作者是香港城大學生物醫學工程學系的林旭東和生物醫學系的段鑫。王鑫、Stephen Haggarty和史鵬是共同通訊作者。其他參與研究的人員包括哈佛大學醫學院的Claire Jacobs、Jeremy Ullmann，Zhao Wen-Ning和Annapurna Poduri，以及城大生物醫學系的鄭淑嫻和城大生物醫學工程學系的陳中原、陳思亞。

*在美國，從1995年至2007年，在眾多進入一期臨床測試的針對中樞神經系統疾病的化合物中，只有6.2%最終被美國食品藥品監督管理局批准上市，而所有針對其他器官疾病的藥物成功獲批准的轉化率則為13.3%。https://www.raps.org/regulatory-focus%E2%84%A2/news-articles/2014/11/report-finds-fda-slow-to-approve-cns-drugs,-but-getting-faster

** 藥物解剖治療分類系統（ATC）是根據藥物的有效成分對器官臨床療效以及相關的藥理和化學特性，而制定的藥物分類系統。由世界衛生組織藥物統計數據方法整合中心於1976年首次出版。

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