生物物理所等解析手足口病毒柯薩奇A10高解析度三維結構

近日，《自然-通訊》（Nature Communications）在線發表了中國科學院生物物理研究所饒子和/王祥喜研究團隊的研究論文「Structures of Coxsackievirus A10 unveil the molecular mechanisms of receptor binding and viral uncoating」。該工作報道了手足口病毒柯薩奇A10（CVA10）三種不同生命周期的全顆粒原子解析度結構以及脫衣殼中間體的中等解析度基因組結構，這是該團隊繼完成對手足口病毒EV71，CVA16不同生命周期的全顆粒結構和功能研究後又一重要研究成果（Wang, X. et.al. Nat StructMolBiol 2012; Ren, J. et al. Nat Commun 2013; Luigi De. et al. Nat StructMolBiol 2014; Ren, J. et al. JVI 2015; Zhu, L. et al. Mbio 2018）。

EV71和CVA16一直是導致手足口病的主要病原體，EV71疫苗只能保護由EV71感染導致的手足口病，而不能交叉保護由其他手足口病毒感染導致的手足口病，並且隨著EV71疫苗的接種和腸道病毒間可能發生的基因重組事件，手足口病毒的流行譜在發生改變。近年來，由CVA10感染導致的手足口病例顯著增加，患病兒童還可能產生更嚴重的臨床癥狀如無菌性腦膜炎等。然而，目前還沒有CVA10疫苗上市和針對CVA10的抗病毒治療手段與方法，因此對CVA10進行結構和功能研究十分必要。

CVA10屬於小RNA病毒家族腸道病毒屬，小RNA病毒家族由一大類直徑約30nm，衣殼包裹著單股正鏈RNA，無囊膜，呈正二十面體結構的病毒組成。研究人員分離出CVA10三種不同生命周期的全病毒顆粒，運用冷凍電鏡技術獲得了三種顆粒的原子解析度結構。CVA10實心顆粒的結構與其它腸道病毒大體相似，然而在潛在的受體結合區和中和性抗體結合區域，CVA10與EV71和CVA16的結構和表面電勢分布有著較大的區別。研究人員對CVA10三種顆粒結構進行比較分析，發現空心顆粒和脫衣殼中間體顆粒直徑比實心顆粒大約5%，空心顆粒的正二十面體二次軸處形成了major channel以及off-axis channel，而中間體的二次軸處僅有major channel，off-axis channel則被衣殼蛋白VP1和VP2所填補。另外，根據結構比較發現，三種顆粒發生了原聚體單位的旋轉和內部組分的位移，而且空心顆粒相較實心顆粒和中間體顆粒，產生了多位點的disorder。免疫原性評價結果顯示實心顆粒和中間體顆粒免疫原性遠高於空心顆粒，這與研究人員的結構分析結果一致，對於手足口疫苗的開發有很好的啟示。研究人員還採用symmetry-mismatch的方法獲得了脫衣殼中間體的中等解析度核酸結構，確定了數個衣殼內部與核酸相互作用的關鍵位點，闡述了腸道病毒脫衣殼釋放核酸的動態過程。

生物物理所王祥喜、饒子和、朱玲以及浙江疾病預防控制中心張嚴峻同為該文的通訊作者。朱玲、孫瑤、樊錦艷為論文的共同第一作者，湖南師範大學劉紅榮和朱濱給予了大力支持。該研究得到中科院先導專項、中科院重點部署項目、科技部「973」項目、國家自然科學基金等資助，得到生物物理所鼻咽癌等臨床重要問題的多學科協同研究中心的支持。

圖示：CVA10三種不同生命周期的全顆粒結構模型

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