《自然》子刊：術後一噴，腫瘤「除根」！華人科學家發明免疫治療納米噴膠，可激活免疫系統，抑制術後腫瘤複發丨科學大發現

術後噴一噴，癌症「不留根」！

這是加州大學洛杉磯分校（UCLA）顧臻教授及其研究團隊的最新成果：一種納米顆粒噴霧，在腫瘤切除手術後噴於腫瘤切除腔，可以在傷口處迅速混合形成蛋白凝膠，不僅能促進傷口癒合，還能激活免疫系統，阻止腫瘤細胞的複發和轉移！

接受過腫瘤切除手術的小鼠們，在接受噴劑治療之後，50%的小鼠存活60天，且沒有發現腫瘤細胞的再生！而對照組的小鼠都沒能存活超過30天。

文章在今天發表在《自然 納米技術》上[1]。

一管液體為CD47抗體及碳酸鈣載體，另一管為凝血酶纖維蛋白原溶液

可不要小看這兩管溶液，裡面可包含了防止癌症複發、激活免疫系統的大秘密！

腫瘤細胞之所以讓人「聞風喪膽」、避之不及，因為它們總有各種各樣的手段來逃脫免疫系統的制裁。其中，CD47蛋白向巨噬細胞發出一種「不要吃我」的信號[2]，CD47表達水平上調就是腫瘤細胞躲避巨噬細胞的手段之一。

科學家們想通過阻滯CD47來重新激活巨噬細胞對腫瘤細胞的識別能力，但是，因為紅細胞表面也有CD47蛋白的存在，系統性地給葯阻滯CD47總是無法避免貧血等副作用[3]，所以，如何讓CD47拮抗劑更具有靶向性，就成了下一個讓研究人員頭疼的問題。

系統性的全身給葯會造成「誤傷」，那做成噴劑，只噴腫瘤手術傷口處，總可以一定程度上的達到避免誤傷的目的了吧？

帥氣的顧臻教授

這個絕妙的想法馬上得到了實施。研究人員試圖製作一種噴霧式纖維蛋白水凝膠，將CD47抗體和含有凝血酶的纖維蛋白原溶液混合，在腫瘤切除腔形成纖維蛋白凝膠，阻滯CD47，抑制癌症的複發和腫瘤細胞的轉移。

CD47抗體還需要一個載體。這個光榮的任務要交給誰呢？

研究人員可不僅僅滿足於只行使載體任務的納米顆粒，如果能夠順便給免疫系統打一劑「強心針」、給治療效果添磚加瓦，那就再好不過了。

腫瘤細胞的微環境呈現弱酸性[4]，而手術後的炎症反應也會使損傷組織局部弱酸化[5]。在這種環境下，巨噬細胞的M2表型也會增多，這種表型的巨噬細胞發揮促腫瘤活性，常常與腫瘤轉移、血管生成及臨床療效差有關[6]，可不是什麼受歡迎的「人物」。

經過免疫凝膠治療（右）的小鼠CD8+ T細胞（紅）和巨噬細胞（綠）增多

而碳酸鈣恰巧具有清除H+的能力。研究人員用碳酸鈣和纖維蛋白凝膠處理了小鼠腫瘤切除腔，竟然還檢測到了增強的免疫效應。這可有點意外之喜，因為這還沒有正式加入CD47抗體呢。巨噬細胞的M2表型減少，吞噬「壞傢伙們」的M1表型增多，相應細胞因子水平的變化也進一步證明了碳酸鈣的使用確實可以促進免疫系統對腫瘤細胞的「無情打擊」。

這樣，就正式形成了CD47抗體和碳酸鈣納米粒載體與凝血酶纖維蛋白原溶液的組合啦。研究人員分別用熒游標記了CD47抗體、納米顆粒和纖維蛋白原，對每個成分都進行了長期跟蹤，確定抗體可以在組織中均勻分布，並逐漸從載體中釋放出來。在三周之後，凝膠降解完畢，功成身退。

這樣的抗體給藥方式無疑是大大優於注射的，因為注射的抗體只能在給腫瘤切除部位檢測到20%的信號，而使用噴劑的方法可以檢測到79%的信號！並且表現出來的副作用也很小。

經過免疫凝膠治療的小鼠存活率明顯上升

免疫凝膠治療效果也同樣讓人滿意。研究人員使用了小鼠的不完全腫瘤切除模型，在噴劑給葯之後（每隻小鼠1mg碳酸鈣，50μgCD47抗體），8隻小鼠中有4隻沒有發現腫瘤細胞！並且，經過免疫凝膠治療的小鼠有50%存活至少60天，而對照組的小鼠都沒能存活超過30天。

毋庸置疑，免疫凝膠治療成功激活了小鼠的免疫反應，抑制了腫瘤的生長，甚至可以消滅殘存的腫瘤細胞。那麼局部的給葯治療是否能夠激活全身的免疫反應呢？

答案，是肯定的！

研究人員在距離原發腫瘤部位較遠的組織接種了新的腫瘤細胞，以模擬腫瘤轉移。在小鼠的腫瘤切除腔給葯之後，不僅可以抑制局部腫瘤的複發，遠處組織的腫瘤細胞生長也被抑制了！不論是給葯部位還是對面，都可以觀察到M1表型巨噬細胞的增多。局部給葯，全身受益！

CD47抗體及碳酸鈣載體包裹在纖維蛋白中，清除手術創傷部位的H+，釋放CD47抗體，從而促使巨噬細胞顯示M1表型，阻斷腫瘤細胞「不要吃我」的信號

腫瘤細胞的「死亡傳播」無疑是癌症治療的一座大山。即使手術將腫瘤切除，殘留的腫瘤細胞仍然可以掀起軒然大波[7]，癌症複發是治療失敗的一個重要原因。如果免疫凝膠治療方法真的能夠應用臨床，無疑是癌症治療史上的一大進步。

當然，作者也表示，需要在更大的動物模型和更大群體中驗證結果，並進一步確定劑量水平和優化免疫活性物質的釋放動力學[8]。

我們期待在不久的將來，可以真的實現「術後噴一噴，癌症就除根」的局面吧！

編輯神叨叨

油菜花（且帥氣）的科學家是全人類的財富

參考文獻：

[1] https://doi.org/10.1038/s41565-018-0319-4

[2] Calandra T, Roger T. Macrophage migration inhibitory factor: a regulator of innate immunity[J]. Nature Reviews Immunology, 2003, 3(10): 791-800.DOI：10.1038/nri1200

[3] Huang Y, Ma Y, Gao P, et al. Targeting CD47: the achievements and concerns of current studies on cancer immunotherapy[J]. Journal of Thoracic Disease, 2017, 9(2).DOI：10.21037/jtd.2017.02.30

[4] Chen Q, Liu X, Chen J, et al. A Self-Assembled Albumin-Based Nanoprobe for In Vivo Ratiometric Photoacoustic pH Imaging[J]. Advanced Materials, 2015, 27(43): 6820-6827.DOI：10.1002/adma.201503194

[5] Yu J, Zhang Y, Kahkoska A R, et al. Bioresponsive transcutaneous patches[J]. Current Opinion in Biotechnology, 2017: 28-32.DOI：10.1016/j.copbio.2017.03.001

[6] Chanmee T, Ontong P, Konno K, et al. Tumor-Associated Macrophages as Major Players in the Tumor Microenvironment[J]. Cancers, 2014, 6(3): 1670-1690.DOI：10.3390/cancers6031670

[7] Wang C, Sun W, Ye Y, et al. In situ activation of platelets with checkpoint inhibitors for post-surgical cancer immunotherapy[J]. Nature Biomedical Engineering, 2017, 1(2).DOI：10.1038/s41551-016-0011

[8] https://doi.org/10.1038/s41565-018-0328-3

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本文作者 | 王雪寧

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