放療聯合免疫和抗血管治療，讓局部晚期和寡轉移肺癌患者更獲益

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尋求聯合，放療療效更敏感、遠端效應更顯著。

11月是全球肺癌關注月，為了傳播肺癌治療知識，幫助廣大臨床工作者更好的了解最新前沿進展，醫學界特別策劃採訪了一系列國內腫瘤領域的中青年專家，請他們從個人專業出發，分享對肺癌熱點問題和未來治療方向的觀點和展望。

本次受邀採訪的專家是復旦大學附屬腫瘤醫院放療科朱正飛教授，一起來學習下。

朱正飛教授

1

肺癌發病率和死亡率在世界和中國都是居於首位的，受到的關注也頗多，在肺癌的諸多熱點話題中，您最感興趣的是哪些？

朱正飛教授：

事實上現在肺癌領域，包括其他實體腫瘤、血液腫瘤，熱點都非常多。其中最熱的就屬免疫治療。

免疫治療是一種治療手段和策略上的改變。過去傳統的靶向藥物治療、化療以及其他抗腫瘤手段，都是針對腫瘤細胞本身。但腫瘤很狡猾，針對腫瘤本身的治療手段往往很快就會產生耐葯。免疫治療則是通過增強免疫系統對腫瘤細胞的識別殺傷發揮抗腫瘤作用，這是很大的不同，另一方面，免疫細胞具有記憶性，當體內再次出現腫瘤細胞時能夠再次激活。

其實免疫治療是一個老事物，不同的是近年來它有了長足的、具有臨床意義的發展。尤其是免疫檢查點抑製劑PD-1單抗、PD-L1單抗的出現，打開了免疫治療的新世界。作為一個放療科醫生，我最感興趣的還是免疫跟放療的聯合。並且目前所看到的一些個案報道中，確實觀察到了免疫聯合放射治療帶來的遠端效應，顯著改善了患者的生存。

那麼何為遠端效應？廣義的遠端效應是指局部輻射對整個生物體產生的影響。近年來，遠端效應的定義主要是指腫瘤局部放療後，遠處轉移瘤的自發消退現象。有證據提示，遠端效應的產生與免疫系統密切相關。

放療殺死腫瘤細胞後，會導致腫瘤抗原的暴露和釋放，使得外周的T細胞識別活化，激活全身性免疫系統。但不可避免的是，腫瘤細胞也會通過一些免疫修飾來逃避免疫抓捕，此時放療聯合免疫治療就很有可能達到意想不到的治療效果。早在一九五幾年，遠端效應就已經被發現，隨著免疫治療的應用，放療聯合免疫再一次被提上很高的熱度，成為一個值得探索的方向。

2015年發表於Lancet Oncology的一篇研究，就發現粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）聯合放療可以顯著增加腫瘤患者遠端效應出現的比例，該研究共入組具有多個病灶的晚期實體腫瘤患者41例，最終發現百分之二十幾的患者存在遠端效應。而GM-CSF是促進樹突狀細胞（一種專職抗原提呈細胞）成熟的藥物，某種程度上代表著患者的免疫力狀態。

2

剛剛結束的WCLC和ESMO大會上，肺癌領域也發布了若干重要研究，您最為關注的是哪些？

朱正飛教授：

從個人的領域看，我最關注的是今年世界肺癌大會（WCLC）上PACIFIC研究總生存（OS）結果的公布。PACIFIC研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的大型多中心Ⅲ期臨床研究，旨在評估Durvalumab在經含鉑方案同步放化療後未發生疾病進展的局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC，Ⅲ期）患者中鞏固治療的療效。

我們知道，對於不可手術的局部晚期NSCLC，多年來，儘管化療、放療技術在進步，局部晚期NSCLC總體療效的提高並不是很大。在半個世紀以前，傳統的單純放療可以帶來10個月的中位OS，歷經長達半個世紀的努力，今天在不聯合免疫基礎上同步放化療可以達到25個月的中位OS。

去年ESMO大會首次公布了PACIFIC研究的無進展生存期（PFS）結果，並同步發表在NEJM上^[1]，引起全球關注。結果顯示，Durvalumab可顯著延長局部晚期無法切除NSCLC患者的PFS，且Durvalumab的PFS幾乎是安慰劑的3倍（16.8個月 vs. 5.6個月）。

今年WCLC大會上，PACIFIC研究再次更新了OS結果，結果也同步發表在NEJM^[2]。兩條生存曲線從一開始就明顯分開，安慰劑組的中位OS為28.7個月，Durvalumab組的OS目前尚未達到。這是第一項證明同步放化療後Durvalumab維持治療可給局部晚期不可切除Ⅲ期NSCLC患者帶來生存獲益的研究，具有重要意義。

當然研究結果出來之後，我們還要思考有沒有優化的可能，比如PD-1/PD-L1單抗到底是選擇鞏固治療還是誘導治療？還是直接與同步放化療同步使用？以及PD-1/PD-L1單抗治療多久最合適（PACIFIC研究中選取的是治療1年）？

另一方面，局部晚期NSCLC只接受同步放化療的五年生存率也接近30%，也就是說，我們需要進一步細化治療人群，篩選出可以不接受PD-1/PD-L1單抗治療的患者以及需要接受治療的患者。

3

抗血管生成靶向藥物是未來晚期肺癌實施精準醫療的重要組成部分。您認為在聯合治療中，抗血管生成靶向藥物扮演何種角色？

朱正飛教授：

目前抗血管生成藥物主要有兩類，一類是與人血管內皮生長因子（VEGF）結合併阻斷其生物活性的單克隆抗體，例如貝伐珠單抗；還有一類是針對抗血管靶點的小分子酪氨酸激酶抑製劑（TKI）。

我們知道將領裡面要分將才和帥才，「能將將者，謂之帥也」，也就是說，將才通常是輔佐帥才，很少單打獨鬥。抗血管生成類單克隆抗體就像是一個「將才」，在所有我們能看到的臨床實驗設計、或有陽性結果的臨床試驗中，抗血管生成類單克隆抗體都是聯合其他治療，包括聯合化療、聯合靶向等。小分子TKI出現後，我們發現，除了用於聯合，它單葯使用也可能會延長患者的PFS和OS時間，但主要用於後線治療。

總體上，抗血管生成治療不能作為一個治癒腫瘤的方法，必須要聯合其他的抗腫瘤手段發揮作用。但它確實可以延長患者的生命，改善患者的生活質量。事實上我認為抗血管生成藥物與其他治療手段聯合時，相比抑制腫瘤血管新生，可能更多利用了血管正常化的機制。

為什麼這麼說？抗血管生成藥物的作用與劑量密切相關，劑量高時，它發揮抗血管生成作用；劑量低時，它的作用是血管正常化。而血管正常化帶來的意義是局部藥物濃度變高。而且當抗血管生成治療聯合免疫治療時，血管正常化也會促使活化的T細胞在遞呈過程中更好地產生全身免疫應答。另外血管正常化也會使腫瘤對放化療更加敏感。因此，在聯合治療中，可能抗血管生成藥物的劑量還需要進一步探索。

目前在抗血管生成藥物聯合治療中，能拿到臨床證據的主要是野生型晚期NSCLC患者中與化療聯合，以及三線及三線以上給予抗血管生成TKI的單葯治療。

4

科學研究證實腫瘤的發生髮展不僅與腫瘤細胞本身的增殖有關，其周圍「微環境」的變化也是一大重要因素。您對抗腫瘤治療中的「平衡腫瘤微環境」的理論有怎樣的理解？您認為，未來抗血管生成靶向藥物的發展方向是什麼？

朱正飛教授：

平衡腫瘤微環境一定是非常重要的。在整個腫瘤治療過程中，除非是在極早期，只需要針對腫瘤做根治性治療；對於較晚期的患者，殺滅腫瘤不光要關注腫瘤本身，還要通過改變腫瘤微環境，抑制腫瘤生長。

事實上前面談到的抗血管生成藥物治療、免疫治療，也都是針對腫瘤微環境，要麼抑制腫瘤血管使其得不到養分，要麼提高患者的免疫力以及減少免疫抑制的可能。這些理念和觀念上的改變，最終帶來了患者的獲益。

對於抗血管生成靶向藥物的發展方向，我認為一定是聯合。如果單獨使用，由於腫瘤新生血管形成很快，耐藥性也會很快發生，並且它不像免疫治療，不具有記憶性。所以我個人的觀點是，如果後面沒有太多藥物選擇，可以在腫瘤負荷相對較小時使用，可能會帶來更多獲益。

但是對於那部分二三線的患者，由於沒有指南和標準推薦的藥物，也會選擇抗血管生成藥物。目前大多數抗血管生成藥物的臨床研究也都是從後線往前線走。

在一線聯合方面，今年ASCO會議公布的IMpower 150研究公布了中期OS結果，研究隨後發表在NEJM上^[3]。IMpower 150研究是一項晚期非鱗NSCLC患者一線治療的隨機對照III期臨床試驗，對比Atezolizumab聯合化療±貝伐珠單抗與化療+貝伐珠單抗的療效與安全性。

研究設立Atezolizumab+化療組（A組）、Atezolizumab+化療+貝伐珠單抗組（B組）和貝伐珠單抗+化療組（C組）。結果顯示：B組患者的OS較C組明顯提高（HR=0.78, P=0.016），A組與C組OS無統計學差異（HR=0.88，P=0.204）。也就是說，在貝伐珠單抗+化療方案的基礎上聯合Atezolizumab可顯著改善初治晚期非鱗NSCLC患者的OS，並且安全性可控。

這是個非常豪華的四葯聯合（Atezolizumab+紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗），其實在腫瘤的聯合治療中，做優化無非兩種方法，一個是做加法，一個是做減法。在一線治療中，尤其在尋找標準治療過程中，做加法是一定的。這項研究確實讓我們看到了很好的療效，並且毒副反應可耐受，未來一定有它適用的人群。

5

在您感興趣領域內，您有哪些研究或成果可以介紹給大家嗎？

朱正飛教授：

一方面，放療與免疫的聯合是我最主要的關注點。首先免疫治療，它通過調動人體內的免疫攻擊能力發揮抗腫瘤作用，就像雷達定位，它可以幫助T細胞識別並定向遷移至腫瘤細胞，發起攻擊。現在的問題是，免疫治療還可以如何去做優化？在較早期的患者中是否會有更好的療效，聯合手術、聯合放療以及其他藥物治療是否有優化空間？

另外在寡轉移的患者中，如何能夠讓局部治療發揮更好的作用？2016年Lancet Oncology發表了一項晚期NSCLC寡轉移放療的II期隨機對照臨床研究^[4]。入組患者包括驅動基因陰性患者、EGFR突變陽性以及ALK重排患者，一線標準治療3個月以上，且沒有發生疾病進展。

將這些患者隨機分為兩組，一組進行積極的以根治為目的的局部治療，包括手術和放療；第二組給予維持治療，即驅動基因陰性患者常規化療、EGFR突變陽性患者給予厄洛替尼、ALK 重排患者給予克唑替尼。

最終結果顯示，給予積極局部治療的患者的PFS相比維持治療組顯著延長（11.9個月 vs. 3.9個月），也就是說，局部鞏固治療能夠延長出現新轉移灶的時間。當然，積極地對寡轉移腫瘤進行干預，能夠延長PFS似乎在意料之中，那麼患者OS會不會也有一個提高？

今年美國放射腫瘤學會（ASTRO）進一步報道了OS結果，結果非常驚人，相比維持治療17個月的OS，積極局部治療組的OS顯著延長至41.2個月，獲益非常顯著，這是在沒有免疫治療介入的情況下。未來加入免疫治療，或許會有更大的生存獲益空間。

最後，抗血管生成治療和放療的聯合也是我關注的重點。放療本身存在氧效應，殺滅腫瘤時一方面直接損傷細胞DNA，另一方面，也會產生氧自由基，氧自由基又會再次間接發揮對腫瘤細胞的殺傷作用。所以說，乏氧的腫瘤細胞對放療是不敏感的。而放療聯合較低劑量的抗血管生成藥物之後，可以導致腫瘤血管正常化，使得乏氧的腫瘤一定程度富氧，從而改善放療的療效。

未來，抗血管生成治療聯合免疫聯合放療也是一個具有潛力的研究方向。

專家簡介

朱正飛教授

朱正飛，復旦大學附屬腫瘤醫院，腫瘤學博士，放療科副主任醫師，碩士生導師。中國臨床腫瘤學會（CSCO）青年委員會常委，中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌專委會委員，中國抗癌協會肺癌專業委員會放療學組委員，中國抗癌協會肺癌專業委員會青委，上海市醫學會放射治療專業委員會青委，國際肺癌研究協會（IASLC）會員。

參考文獻

[1]SCOTT J. ANTONIA, AUGUSTO VILLEGAS, DAVEY DANIEL, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017; 377:1919-1929. DOI: 10.1056/NEJMoa1709937

[2]SCOTT J. ANTONIA, AUGUSTO VILLEGAS, DAVEY DANIEL, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1809697

[3]MARK A. SOCINSKI, ROBERT M. JOTTE, FEDERICO CAPPUZZO, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 2018; 378:2288-2301. DOI: 10.1056/NEJMoa1716948

[4]GOMEZ DR, BLUMENSCHEIN GR, LEE JJ, et al. Local consolidativetherapy versus maintenance therapy or observation for patients witholigometastatic non-small-cell lung cancer without progression after first-linesystemic therapy: a multicentre, randomised, controlled, phase 2 study. LancetOncol.2016 17(12):1672-1682.

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