阿茲海默病的β澱粉樣蛋白特徵，竟能進行人際傳播？

　　來源：學術經緯

　　今日，頂尖學術期刊《自然》在線發表一項重要報告，證實阿茲海默病的β澱粉樣蛋白病理特徵，可以通過醫源性方式進行人際傳播。英國倫敦大學學院朊病毒疾病研究所John Collinge教授的團隊追蹤幾十年前用於醫療的一批生長激素，確證其被錯誤摺疊的β澱粉樣蛋白污染，並且這些β澱粉樣蛋白彷彿能夠在小鼠體內 「播種」（seeding）一般，形成病理斑塊。這項研究為阿茲海默病等神經退行性疾病的病因增加了新的認識。

幾十年前的命案中，隱藏著另一個兇手

　　研究朊病毒的科學家怎麼會盯上β澱粉樣蛋白？故事還要從20世紀50年代說起……

　　彼時人們剛剛發現，應用「生長激素（GH）」可以幫助矮小症患者提升身高，因缺乏生長激素而出現的其他癥狀，比如骨質疏鬆、代謝異常等也可以得到改善。生長激素是一種多肽，由大腦下方一個叫「腦垂體」的分泌器官產生。生物化學家們想法設法從動物和人體中分離和純化生長激素。從人類屍體的腦垂體中提取出的生長激素成為了治療用的第一代生長激素，被稱為屍源性人類生長激素（c-hGH）。從1958年到1985年，全世界大約有30000名生長不足的兒童接受了c-hHG治療。

　　這些生長激素對矮小症的治療效果良好，但是在1985年被宣布停止應用，原因不僅是來源極為有限，更關鍵的問題是，有3名接受治療的患者感染上一種致命疾病：克雅病（Creutzfeldt–Jakob disease）。

▲屍源性人類生長激素，會引起人類的腦病（圖片來源：參考資料[1]）

　　克雅病，又叫亞急性海綿樣腦病，是一種人類朊病毒病，特徵為一種稱為「朊蛋白」的腦蛋白錯誤摺疊並堆積，引起進行性、不可逆的腦損傷。異常的朊蛋白不僅自身錯誤摺疊，還會造成其他正常的朊蛋白也發生錯誤摺疊，進而傳播疾病。

　　被朊病毒污染的屍源性人類生長激素造成了醫源性克雅病傳播，發現這一點後，c-hGH治療被很快叫停，促成後來合成的重組人源生長激素（rhGH）成為標準治療方法。

　　克雅病的潛伏期（incubation time）有5~40年，後來陸陸續續又有至少200名小時候接受過c-hGH治療的患者出現克雅病。

▲克雅病會造成大腦的嚴重損傷（圖片來源：Pract Neurol [CC BY 4.0 （https：//creativecommons.org/licenses/by/4.0）]， via Wikimedia Commons）

　　專門研究朊病毒的John Collinge教授團隊在給8名因此染上克雅病去世的死者做屍檢時，發現了意想不到的結果：在其中4名死者的大腦中，神經元胞體集中的灰質部位以及血管壁上堆積著另一種錯誤摺疊的蛋白質：β澱粉樣蛋白。

　　眾所周知，β澱粉樣蛋白沉積是神經退行性疾病阿茲海默病（AD）的重要病理特徵。但是，這8名克雅病死者年齡尚輕，只有36~51歲，這個年齡群體患上AD是很罕見的，而且這些患者也沒有家族型早發AD的基因突變。那麼，這些患者腦中β澱粉樣蛋白的病理特徵是哪裡來的？ 

　　可以像種子一樣傳播的錯誤摺疊蛋白

　　上述結果在三年前發表於《自然》時，引起了極大關注。難道，AD也會通過醫源性途徑傳播嗎？朊病毒研究人員猜想，答案可能藏在那些患者小時候注射過的屍源性人類生長激素中。除了已經被緝拿歸案的朊蛋白，或許還有潛逃在外的β澱粉樣蛋白，它們共同污染了c-hGH。

　　Collinge教授及其同事找到了一些過去治療用c-hGH的存檔樣品——它們已經在室溫環境存放了三十多年。生物化學分析的結果顯示，部分樣本中，β澱粉樣蛋白和另一種重要的AD臨床特徵蛋白——tau蛋白為陽性。

　　不過，被污染的c-hGH注射進入人體後，其中的β澱粉樣蛋白是否就是在患者腦中造成斑塊的直接原因呢？阿茲海默病雖然不屬於朊蛋白病，但錯誤摺疊的β澱粉樣蛋白也會像朊病毒一樣，在活體生物內「帶壞」其他正常蛋白引起聚集嗎？

　　研究團隊因此設計了動物實驗來驗證。他們把這批受污染的c-hGH注射進小鼠的腦中。這些小鼠經過基因改造，可以表達突變型人源澱粉樣前體蛋白（APP）基因，會在6個月左右開始產生β澱粉樣蛋白沉積。經過240天的注射，相比接受重組人源生長激素的小鼠，接受了c-hGH的小鼠大腦中，神經細胞和血管內果然出現了β澱粉樣蛋白斑塊和沉積，和當年死者類似的病理特徵。

▲注射了屍源性人類生長激素的小鼠大腦中（中，下）出現了沉積，而接受了重組人源生長激素的小鼠（上）則沒有異常（圖片來源：參考資料[2]）

　　這一研究說明，β澱粉樣蛋白確實有類似朊病毒的表現，像「種子」一樣在生物體內導致病理髮生。該團隊表示，接下來還會用表達tau蛋白的小鼠模型來檢測c-hGH樣本中的tau蛋白是否也有這種「種子」一般的傳播潛力。這些結論將對AD的預防和治療產生重要意義。

　　該結果也警示我們，在神經外科手術或醫療操作中，除非經過充分的篩查並且沒有更好的選擇，否則不使用人類中樞神經系統來源的生物材料；接觸人腦的手術器械務必經過恰當的處理，去除上面可能帶有的錯誤摺疊多肽和蛋白質，以免引入「致病種子」。

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