科學家發現第一次細胞命運決定的新模式

中國科學院動物研究所周琪課題組與李偉課題組的合作研究論文「Asymmetric expression of LincGET biases cell fate in 2-cell mouse embryos」於12月13日在《細胞》（Cell）在線發表。該研究發現小鼠發育過程中的第一次細胞命運決定事件在2-細胞胚胎時期就發生，通過一個長非編碼RNA LincGET在2-細胞胚胎兩個卵裂球之間的差異表達及下游調控來影響細胞的第一次命運選擇。

一個哺乳動物個體有超過200種不同的細胞類型，而所有的細胞類型都由一個初始細胞——受精卵，不斷地分裂和分化形成。在受精卵的分裂和發育過程中，第一次細胞命運的選擇發生在什麼時期？這一選擇是如何發生的？這是生殖與發育生物學研究的一個重要的基礎問題。小鼠的早期胚胎髮育是研究細胞多能性和細胞命運決定的最常見模型。前人研究證據表明，小鼠胚胎早在4-細胞期甚至2-細胞期，不同卵裂球之間就已經出現了差異。目前已知的能夠調控細胞命運選擇的分子差異最早出現在4-細胞時期。那麼在更早的2-細胞胚胎時期是否有可能已經啟動了細胞命運的選擇呢？

2016年，周琪課題組和東北農業大學劉忠華課題組曾合作發現了一個內源逆轉錄病毒相關的長非編碼RNA，LincGET，是小鼠胚胎髮育超過2-細胞期所必需的。鑒於LincGET在小鼠發育中具有如此重要的功能，周琪和李偉兩課題組合作團隊的研究人員對LincGET在早期細胞命運決定中的作用及詳細機制進行了進一步深入探索。研究發現，LincGET的表達水平在小鼠2-細胞期和4-細胞期的各個卵裂球之間是不均等的。通過顯微注射的方法在2-細胞胚胎的一個卵裂球中過表達LincGET，能使該卵裂球的子細胞選擇內細胞團（inner cell mass, ICM）命運。進一步的機制研究顯示，LincGET與CARM1形成複合體，偏好性地結合轉座序列，建立激活型染色質修飾H3R26me2，增加全基因組染色質的開放程度，提高多能性相關基因的表達水平，從而促使具有更高LincGET表達水平的胚胎細胞傾向於選擇ICM命運傾向。

該工作首次將小鼠第一次細胞命運分化的選擇推到了2-細胞胚胎時期，並發現其關鍵分子是一個內源逆轉錄病毒相關的長非編碼RNA。這將為探索早期胚胎的全能性調控以及第一次細胞命運分化機理奠定重要基礎，並為建立更高多能性甚至全能性的幹細胞提供了新的理論參考。同時，該研究也拓展了長非編碼RNA的功能研究，為研究早期胚胎中內源逆轉錄病毒序列和長非編碼RNA的功能提供了新的思路。

該研究工作由動物所和中科院幹細胞與再生醫學創新研究院合作完成。博士後王加強、王樂韻，副研究員馮桂海，助理研究員王昱凱為論文共同第一作者，研究員周琪和李偉為論文的共同通訊作者。該課題得到中科院、科技部和國家自然科學基金委的資金支持。

LincGET在2-細胞期的兩個卵裂球之間不均等表達，通過CARM1調控細胞命運選擇

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