多重技術護城河，能否讓這家初創公司在癌症早篩市場傲視群雄？

關注並標星36氪

每天3次，打卡閱讀

更快更深刻洞察互聯網商業

━━━━━━

我們相信唯有透過普及化的癌症早篩，把癌症攔截在早期，才是解決癌症問題的最終方法。

在2500多年前，波斯王后阿托莎用布包裹住自己癌變的乳房，毅然要求其奴隸用刀把它們割下。這不僅僅是關於人類癌症的最早記載，也是人類對抗癌症最早最決絕的方式之一。

而在100多年前，窮困潦倒的細胞研究員巴帕尼古拉在略顯離譜的「豚鼠月經周期」研究項目中發明了巴氏塗片法，這個從20世紀50年代起為宮頸癌治療帶來了顛覆性改變的方法，被看作是癌症預防性篩查的最早手段之一。

如今，作為近年來防癌抗癌理論研究最有前景且進展最快的領域之一，癌症早期篩查的確拯救了很多生命，而像PET—CT、X光以及核磁共振（三者都為影像學）、腫瘤易感基因篩查、蛋白標誌物等一眾檢測產品，也先後進入市場並在一定程度上被市場接受。

然而令人沮喪的是，幾乎每一種存在於市場中的早篩方法都存在一定的缺陷。

一方面，癌症診療本身就是一個長久以來留存的超級難題，甚至連癌症的發病原因也尚未被人類了解。因此，很多傳統檢測方法精準度不高，甚至有些癌症只能在晚期被檢測出來。

「其實所有傳統癌症檢測技術，譬如影像學與血液檢測，都可以篩出1期癌症，但區別在於準確率與使用方便程度。」 已經在癌症早篩技術領域深耕8年的化學與製藥工程科學家鄒瑞陽很遺憾地表示，這兩種常用的篩查手法，都存在不可忽視的缺陷。

首先，作為在乳腺癌、前列腺癌等篩查方法中發揮了積極作用的影像學，其最大的好處就是「所見即所得」，你可以通過影像清晰地看到組織細胞的病變，對於醫生來說非常直觀且好理解。

然而，傳統經典的影像學檢測，無法最終確認病變的病理分型。譬如我們做一個CT，醫生可以憑藉圖片得出「肺部有些小結節」的結論，但這個結節到底是有關癌細胞的病變，或是有關肺結核的病變，影像學是不可確認的。

同樣，拿乳腺篩查來說，即便是小腫瘤也極有可能是惡性腫瘤，可能攜帶著大規模轉移基因組；相反，有些大腫瘤也可能是良性腫瘤。

「當然，現在也有一些高端的影像學方法，比如PET-CT，可以讓醫生看到更小的一些病變，」鄒瑞陽補充，「但是這種方法意味著輻射量會增大，就是在國際上也沒有允許用這種大輻射量的方法做癌症普篩。」

而另一種血液檢測方法，包括血清腫瘤標誌物、蛋白以及一些基因的檢測，雖然沒有影像學歷史悠久，但在幾十年發展過程中，由於其無創性以及簡單可操作等特點已經逐漸被大眾所接受並認可。

簡單來說，腫瘤標誌物是由惡性腫瘤細胞分泌，或者機體對腫瘤反應產生的一類物質。這些物質存在於腫瘤細胞和組織中，但同時也可進入血液中，因此能通過抽血檢測到。

正是由於這些關係，再加上腫瘤標誌物可以在血液中查出來，能反映腫瘤發生與成長狀況，所以在治療時可以被用來監測與評估療效。

不過，相比影像學，血液檢測中的蛋白質標誌物檢測法的準確率不高，特別是早期檢出率偏低。甚至有醫生認為，現在發現的腫瘤標誌物雖然有成千上萬，但是對於臨床鑒別診斷髮揮真正價值和意義的沒有幾個，因此沒有辦法診斷腫瘤。

「就目前效果來看，像用於篩查前列腺癌的蛋白指標——前列腺特異性抗原PSA雖然檢測表現相對較好，但經過一些大規模臨床研究發現，蛋白標誌物的靈敏度與特異性其實並沒有那麼好，畢竟蛋白是整個基因表達下游的產物。」

因此，儘管目前蛋白標誌物的手段已經被許多體檢中心及醫院所使用，但作為一種癌症篩查方法，其並沒有被國際上認可，也沒有被收錄各類醫療指南來說明適用於大規模癌症篩查。

而區別於影像學與血液檢測的「穿刺活檢」，鄒瑞陽則認為更不適用於早期篩查，畢竟作為一種有創手段，其更多被用到影像學檢測及血液檢測之後的下一步確認環節。

「穿刺活檢畢竟要牽扯到取活體組織這個過程，所以說這肯定是不能用於癌症普遍的篩查，不可能讓病人在未確認患癌的情況下，直接做穿刺。」

以上我們提到的傳統癌症早篩方法存在的各種缺陷，無形中促進了精準醫學浪潮下新興的液體活檢技術，特別是循環腫瘤DNA（ctDNA）與微小核酸（microRNA，縮寫為miRNA） 等新型腫瘤標誌物的發現及其檢測方法的發展，為癌症早篩市場的發展提供了巨大的成長空間。

與此同時，在2015年，奧巴馬提出的「精準醫學計劃」在世界引起了轟動——其意義在於合理資源調配、全流程的成本調控，獲得效益與耗費之比的最大化。「該切的片甲不留，該留的毫釐無損」。這更給ctDNA與miRNA的研究提供了政策上的支持。

在很多研究中發現，在人體的血液當中，微小核酸miRNA的變化其實與癌症的發生與發展有著高度的關聯性。一些前沿技術研究的數據甚至顯示，ctDNA與miRNA檢測的靈敏度與特異性要明顯高於影像學檢測方法，而這就是為何針對癌症的液體活檢技術會成為熱門研究及商業化方向的關鍵原因：

通過檢測血液中遊離的miRNA含量的變化，可能會比蛋白檢測更早、更精準地檢測到癌症。而這是一個目前為止被認為非常有可能攻克癌症早期診斷的方向。

「現在液體活檢有兩個大的方向，一個是檢測ctDNA的變化，而另一個就是miRNA的變化。

其中，ctDNA檢測主要是檢測癌細胞在消亡或凋亡中，所釋放出的DNA片段，通過檢測和分析這些片段，可以用於個體在患癌後的預後和用藥指導。儘管很多公司也都在試圖將ctDNA應用在腫瘤早篩領域上，但因其在血液中僅僅有痕量存在，並且也不是癌症細胞主動分泌的，有極大的假陽性，因此對早篩而言，並不是適合的標誌物。

相比而言，miRNA在人體內廣泛存在，在細胞內、血液系統中都有著它的蹤跡，而經過大量的臨床研究發現，某一些miRNA表達情況，與癌症的發生與發展存在著高度的相關性，當人體內出現惡性腫瘤時，這些miRNA的水平會有異常的增加或減少。

因此，通過尋找與特定癌症最特異的miRNA標誌物，並採用簡易、精準的檢測方法，就有可能實現癌症的早期診斷。」

曾經任職於新加坡國立大學研究員的科學家周礪寒博士與鄒瑞陽博士，在miRNA與癌症檢測應用研究的這條路上，已經走過了近8年時間。

他們師從新加坡國立大學醫學院朱興奮教授，與朱教授的課題組共同研發了多個癌症的miRNA早篩試劑盒，並與包括哈佛大學醫學院、東京大學醫學院、新加坡國立大學醫學院、中山大學醫學院在內的國內外機構開展了多項合作，獲得了夥伴機構的極大認可，在癌症早篩這項事業中，取得了初步的成功。

這個項目隨後得到了新加坡科技發展局的大力支持，通過提供風險投資與創業啟動的支持，將miRNA項目組成功孵化為一家名為MiRXES的癌症早篩技術公司，希望能夠推動 miRNA 檢測的落地，真正應用到重大疾病的診斷與輔助治療中。

「其實我們一開始做miRNA檢測的時候，只是想將通過應用到臨床來做技術驗證，同時為科學界做一些貢獻。就是單純的科學家思維，想證明我們的技術是完全可行的。」

實際上，對比更多癌症基因檢測公司正在切入的ctDNA檢測方法，周礪寒與鄒瑞陽團隊發現無論是從技術還是從商業化角度，都存在一些問題，而且在這些問題上，miRNA檢測方法都會有一定優勢。

譬如，ctDNA是在細胞消亡過程中被釋放出來的，具有非特異性，因此在血液中的穩定性比較低，而且在血液中的含量很低，需要高通量（一次對幾十萬到幾百萬條DNA分子進行序列測定）的全基因組覆蓋的測序方式進行監測，一次大概需要10毫升左右的血液。

「這樣來看，檢測成本是下不來的。」

意想不到的多重技術「護城河」

但miRNA方法的檢測成本與難度就比ctDNA檢測要低嗎？核心技術點，恰恰就在這裡。

人體中大概有2~3萬個基因，2000個左右的miRNA，而後者是通過調控這些基因對整個生物學過程產生影響。換句話說，miRNA作為調控因子，其包含的「信息量」某種程度上要比DNA要多。

但這不意味著要檢測全部2000多個微小核糖核酸，這樣一來耗費的時間與成本肯定也不會少，而且檢測效果不一定是最好的。

「我們是從這2000多個微小核糖核酸中『挑選』12個miRNA，並進行最優組合對癌症進精準行檢測，而所有檢測技術與優化技術都是我們自己的專利，這樣就能把成本降到一個可控的範圍內。從目前來看，我們可以把價格降到高通量測序方法的10%~20%。」不得不說，這個時期出現的miRNA檢測技術，為惡性腫瘤診療帶來巨大的社會價值，也是國家所倡導的「精準醫療」領域的新動力，當然，新技術自然會吸引更多資本的關注，未來在細分市場，創造更多商業價值空間。

做到低成本，並不是說技術沒難度，反而關鍵在於團隊8年來累計的兩個核心技術優勢：

1、基本檢測技術要過關

miRNA雖然包含很多信息，但由於本身非常短小，因此檢測難度較高，特別是在檢測的穩定性方面一直表現不佳，而要想臨床應用，首先必須解決「把這些極其短小的分子挑選出來」的難題。而這項工作，幾乎成了周礪寒和鄒瑞陽所在課題組前幾年的唯一任務。

「我們前三年就在做這個事情，主要工作就是研發一種新型檢測方法（專利技術），而且中間還牽扯到很多這種方法的優化驗證以及設計工作。」

到目前為止，根據MiRXES團隊提供的數據顯示，其研發的檢測技術平台能夠在200微升的血液中檢測到500多個微小核糖核酸，而國際上同類公司同等血樣的檢測數量為100多個。

2、讓檢出率達到高精準度，需要尋找核糖標誌物最優組合

有了基本檢測方法的鋪路，周礪寒與鄒瑞陽團隊開始進行臨床試驗，與醫生進行合作。而他們最初的研發思路與當下很多方法較為契合——找到某幾個微小核糖核酸標誌物用於某個癌症的驗證。

但是他們在臨床試驗中發現，檢測某一種癌症，僅一個或少量幾個標誌物是遠遠不夠的。如果要讓檢測靈敏度達到較高的水準，需要多個，甚至十幾個標誌物組合進行綜合檢測。

「除了基本檢測方法，第二個需要攻克的技術難題是怎樣找到最優標誌物組合，或者說，怎樣找到一種預測演算法讓一組標誌物組合的準確率達到最高。

而確定這2000個微小核糖核酸中哪些是最好的檢測組合，就需要通過機器對大量樣本數據進行學習，研發出一種選取標誌物的演算法模型。這個也是我們的核心技術點，沒有依靠任何已有的篩選方法。」 鄒瑞陽強調。

手握可以降低癌症基本檢測成本的專利技術，MiRXES必須要做的就是要通過大量高質量臨床樣本對技術進行持續試驗與優化，而哈佛大學醫學院、東京大學、新加坡國立大學以及浙江省腫瘤醫院等世界頂尖醫學機構，為他們敞開了大門。

「我們在與這些一流實驗室的合作過程中，就研發出了miRNA癌症早篩試劑盒，最後才開始有了進一步商業化的想法，就是能不能讓普通人花一筆去體檢的錢，做一次癌症早篩。」

就這樣，MiRXES跳出了單純的科研範疇，接受了投資公司VentureCraft的投資，並最終與VentureCraft進行合併，更名為「普未」，專註於開發一套面向普通消費者的早篩技術產品。

「普未的意思就是『普及癌症早篩，預先建立健康的未來』。

我們經常這樣想，檢測效果同樣或者更好，為何一定要選擇兩三千甚至更貴的檢測方法，而不選擇無創的，而且價格只有三四百塊的癌症篩查方法呢？這樣人人都有能力也願意去提升癌症檢查意識。」

截止目前，普未已在新加坡完成了超5000例的胃癌miRNA檢測試劑盒的多中心臨床驗證，準備2019年在亞洲市場進行推廣。同時，普未研發的肺癌以及乳腺癌miRNA檢測試劑盒已經進入了最後的驗證階段，並在亞洲多國開展了大規模的臨床應用試點。值得一提的是，強生公司在2018年的JP Morgan會議上宣布了與普未在肺癌標誌物和試劑開發的戰略合作。

此外，為了讓每個產品可以適應不同地區的人種，普未在全球建立了多點研發中心進行多中心臨床驗證。普未的實驗結果表明，其miRNA技術篩查準確率並沒有出現針對不同人種的波動。

「其實除了和強生的合作之外，我們跟中國、新加坡以及美國的很多醫院共同完成了非常多的樣本檢測工作，總共收集的樣本量已經超過2萬例。」

產品細節決定成敗

普未用時間和人才樹立了多道技術護城河，但做出一件穩定的低成本產品，也絕非一日之功。

8年的時間，從技術研發，到產品定型，再到批量生產，難題一個接一個，產品優化與設計方向也在隨時被更正，一件看似簡單的篩查試劑盒背後，是無數既能想到卻又想不到的麻煩。

譬如，雖然收集的臨床數據量足夠，但血液樣本質量對於演算法模型的訓練結果以及產品的最終檢測效果其實更重要。

而大多數檢測樣本都是由學校提供的，他們在血液樣本的處理與保存過程中可能會出現一些偏差，這會成為普未在後續進行試驗的一個難題。

此外，所有的樣本要經過嚴格的倫理審核，讓患者知情並簽下同意書，這也是一個非常繁瑣但必要的流程。

而在生產環節，癌症早篩產品的生產車間都要遵守一套嚴格的設計與衛生體系，除了要達到GMP標準（藥品生產質量管理規範），樣本的留存以及設備的維護都要進行特殊處理。

當然，作為一個面向C端的消費級癌症早篩產品研究團隊，他們認為另一個不能忽視的事實是，包括基因檢測在內，目前市面上的所有檢測方法都會存在「假陽性」或者「假陰性」的問題。也就是說，沒有任何一種癌症早篩方法能夠保證對每一個人百分百適用。

「所有檢測方法的效果好壞，都是基於大量數據來體現某一病發人群的綜合準確率，而肯定有很多病患個體會有自己的特殊情況，譬如出現併發症，再譬如由於個人生活習慣觸發的其他狀況。這種情況不僅僅存在於癌症預防領域。

因此，解決假陽性或者假陰性的唯一方法，只有永遠不斷地去收集數據訓練數據，提升模型檢測的準確率。」鄒瑞陽強調。

很顯然，癌症早篩僅僅是一種有效預防手段，甚至僅僅對部分癌症（特別是乳腺癌、肺癌、宮頸癌等）產生效果。

然而根據2018年初中國癌症中心發布的2017年全國癌症數據顯示，與2012年相比，中國癌症新發人數從358萬上升至368萬，占同年世界患癌人數的1/4。

其中，作為頭號殺手，肺癌的發病率與死亡率均位列第一，其次是胃癌與肝癌。而從年齡層來看，40歲以後發病率便開始快速提升。

圖片來源：國家癌症中心

因此，如果癌症能在早期被發現，那無論如何也是最佳解決方法，這也在某種程度上印證了癌症早篩存在的必要性與潛在的龐大市場，相信以高通量測序技術為核心的「精準醫療」在解決臨床問題的同時，也會帶動了這個全新產業的發展。

而普未針對胃癌、肺癌以及乳腺癌等癌症類型推出癌症早篩產品，也正是基於這個有些讓人震驚的中國患癌環境。

「我們其實跟很多醫療公司，特別是葯企的思考方向有非常大的不同，很多人都把重點放在癌症的治療上，但為何不能把癌症在早期就攔截下來呢？我們覺得民眾的思路也應該有所轉變，就是提升檢測意識，把癌症扼殺在搖籃里。

我們相信唯有透過普及化的癌症早篩，把癌症攔截在早期，才是解決癌症問題的最終方法。」這也更符合當前精準醫療的業態背景，重點不在「治療」，而是「早期精準預防」；相信像普未這樣的團隊，持續推動「早期診斷」方面的技術進步，能為後續的「精準治療」打下更堅實的基礎。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！