FDA局長最新撰文，解析美國推進醫療創新的重要舉措

生物醫學和技術日新月異，從傳統的藥物研發到火爆的醫療+AI，這些創新一方面有改善大眾健康的潛力，另一方面又存在不確定因素，醫療監管機構作為大眾健康的守護者必須嚴格把關。但無論是積極推動還是保守觀望，醫療監管者都得緊跟技術發展的步伐，做到與時俱進。而美國FDA的工作有許多我國值得借鑒和學習的地方。

我們的醫療目標始終如一，即儘可能在正確的時間為正確的患者提供正確的藥物或醫療設備。隨著創新技術平台的發展，例如數字健康、靶向藥物和以細胞基因療法為代表的再生醫學，這種願景也更有可能實現。這些新技術一方面為變革提供了機會，另一方面也要求美國食品和藥物管理局（FDA）用更加現代化的方法來評估新技術。很多時候，我們得重新設計監管方法、創造更現代化的平台，從而更加有效地評估這些技術進展。

FDA委員、原文作者Scott Gottlieb, M.D.博士

簡而言之，我們必須建設更加現代化的監管方法，以期有效促進各類可行的創新。醫療產品評估項目的組織方式現代化等舉措都已納入這份全面的「醫療創新准入計劃」。

這些舉措也得到了美國政府的高度重視和支持：兩黨立法——如《21世紀治癒法案》——帶來了新的專家和資源，近期FDA的用戶費協議得到了重新授權，我們的行動也得到了《2019美國聯邦政府預算》的額外支持。所有這些努力將幫助FDA資助創建一個跨領域的證據級別的醫療數據平台，創建一種更現代、更系統的評估這些信息的方法，以確保我們監管決策的靈活性和複雜性能跟得上科學進展的節奏。

況且，我們並非在獨自戰鬥。

我們密切與公有、私有機構開展合作，以更好地實現共同的公共衛生目標、解決跨領域的科技挑戰，同時增加監管決策對所有利益相關方的透明度和可預測性。我最近發表了一篇關於FDA如何實施《21世紀治癒法案》的書面聲明，其中就概括地介紹了FDA制定了哪些政策、採取了哪些行動來推進創新產品的發展。

我希望藉此機會梳理FDA在建立體系推動創新方面所作出的努力，包括加速臨床試驗的現代化、簡化FDA的組織和流程以推進監管科學，以及加強FDA分析複雜現實數據流的能力來檢測早期安全信號和療效信號。為了更好地詮釋新政，我們計劃宣布推進這些目標，多方努力相輔相成，幫助FDA履行其促進和保護公共健康的使命，也有利於釋放美國公有和私有醫學研究投資的全部公共衛生潛力。

1

藥物與設備的臨床試驗現代化

前瞻性隨機對照臨床試驗往往是我們探究創新醫療產品的安全性和有效性這兩個基本問題的最有力工具，但不斷攀升的試驗成本和實施的複雜程度對效率提出了更高的要求，而一些新興產品也很難用這種傳統方法進行評估。在這種情況下，新的技術、數據來源和分析方法使更好的評估方式成為可能。

複雜性的增加不僅會使醫療產品的開發更加不確定、昂貴且耗時，過於複雜的試驗和不必要的數據收集也會給患者入組造成障礙、增加研究人員的工作量、極大地延長研究的完成時間以至於使研究結果失去相關性。同時，對新葯替代品的研究積極性也會降低，意味著首創新葯可以在更長的時間內享受壟斷，缺乏壓低藥品價格的良性競爭，治療多樣性也會受限。

FDA聯合下屬的多個醫療產品中心，與臨床試驗轉型計劃（CTTI）和醫療器械創新聯盟（MDIC）合作，推動試驗設計創新和以患者為中心的試驗終點，從而提高試驗效率，並使試驗更加嚴謹。通過制定更有效的策略，例如無縫試驗設計（seamless trial design）、主方案（master protocol）和籃子試驗（basket trial），獲得與特定人群中藥物和設備的安全性、有效性相關的關鍵證據，可以幫助研究人員更多地了解產品的療效和安全性、幫助監管機構和贊助商在開發過程早期檢測療效和安全信號。從而提高臨床開發過程的效率。

減少試驗所需的成本和時間可以促進市場競爭、幫助查驗藥物價格、提前為患者提供創新的醫療產品。這些方法可以降低成本，使後續同類競品能夠以更加經濟的方式與首創新葯展開競爭。目前，就那些針對未滿足需求的藥物而言，我們發現後續進入市場的競品需耗時更久才能投入臨床。這一現象的原因很複雜，其中之一就是，在可用療法與關鍵的未滿足需求並存的情況下例如在某些罕見疾病中，進行傳統臨床試驗有不小的難度。

我們對這種趨勢展開了研究，發現FDA近期分析了CDER批准的同一類別的藥物或生物製劑的數量。這些藥物針對相同或相關的疾病，使用相同機制促成同一種生理變化。我們發現，對這些藥物來說，新競爭的形成相對緩慢。換句話說，當首創新葯獲得批准後，它不僅不會面臨同一類別中其他藥物的競爭，隨後進入市場的藥物和生物製劑與先入者的競爭也會來得更晚。

以下是我們收集的一些數據結果，完整的分析報告預計很快發布。

非孤兒葯受眾較廣，在1991年至2000年間批准的此類首創新葯中，有41％在五年內出現同類競爭者。這一比率在此後的十年急劇下降，2001年到2010年間常見病的首創新葯中，只有18％在五年內出現同類競品。這一結果也可以被解讀為競爭的滯後，即在1991年至2000年獲批的首創新葯中，有近四分之一在兩年內就出現了競品，而2001年至2010年獲批的藥物多用了五年才與這個比率堪堪比肩。也就是說，直到第七年，後一批首創藥品中才有22%出現競品，此時的競爭強度仍然稍稍落後於前一個十年第二年的情況。

對大多數罕見病藥品來說，情況也十分類似。對於1991年至2000年間批准的用於非癌症適應症的孤兒葯首創新葯，有26％在五年內出現競品，而在2001年至2010年間該比率下降為13％。這種趨勢意味著昂貴的品牌藥物可能會在較長時間中處於壟斷局面，從而在一定程度上增加這些生產商的定價權力。由於孤兒葯的臨床試驗常常面臨實施困難，這種壟斷局面或許會在專利和其他專營權失效後仍然持續很長時間。

我們正在努力推進更有效的臨床開發計劃，例如，設備和放射健康中心（CDRH）正與MDIC合作，提高試驗地點簽約、首次住院患者研究和機構審查委員會（IRB）批准的效率。以上三項也是設備試驗中成本最高的三個因素，可能會對創新產品的開發施加障礙。同樣，FDA通過開創性的臨床試驗方案（MAPs），例如籃子試驗、傘試驗和平台試驗，提高試驗效率並降低成本，推動了臨床試驗的現代化。

MAPs涉及的並非單葯、單病症試驗，而是多種疾病的一種或多種干預或單一疾病的多種干預，每種干預都針對一個生物標誌物定義的種群或疾病亞型。主方案的一個關鍵特性是使用通用的臨床試驗設計來簡化試驗組織工作、提高數據質量、促進數據的收集和共享。

在接下來的幾周里，我們將發布更多有關MAPs的指南和有效的試驗設計策略，以幫助加快腫瘤藥物和設備的開發。此外，我們還將發布適應性試驗設計和創新終點（如血液系統癌症中的輕微後遺症）的用法指導。最近我們發布了關於在腫瘤學隨機試驗中使用安慰劑的指南草案，認為隨著腫瘤學治療方法和試驗設計的發展，使用安慰劑對照有時不符合倫理，從而並不可行。與此同時，FDA正在推動開發罕見病的自然發展模型，允許研究人員複製本應在對照組中不經治療的患者的行為，以避免在某些試驗中加入安慰劑對照組。

我們還推出了一項複雜創新設計（CID）試點會議計劃，以促進新型臨床試驗設計的發展和應用。這一計劃將為醫療產品開發者提供與FDA藥物評估和研究中心（CDER）和生物製品評估和研究中心（CBER）所有相關學科的專家早期會面並討論新型試驗設計監管方法的機會。

與藥物相比，醫療設備面臨著一系列不同的技術挑戰和機遇，但我們會採用相同的原則來促進創新設備的順利開發和審查。例如，在FDA的突破性設備指南草案中，我們提議使用「衝刺方法」（sprints），即由突破性設備的投資商來確定他們需要解決的監管挑戰，隨後我們與投資商展開互動，爭取在短時間內（通常只需幾周）解決這項挑戰。這種早期互動促進了某些突破性設備臨床研究靈活設計的發展，也使FDA審查團隊和高級管理層可以在開發和審查的早期過程中給予支持，參與進來。所有這些措施都旨在使FDA對創新設備的評估和投資人對創新設備的開發更加有效。FDA已經受理了72項突破性設備的申報請求，截至2018年6月1日，已批准或否決了其中六項。

在這項工作中，除非已有法規規定，CDRH堅持對所有與醫療器械監管相關的活動採用「最不繁瑣」（least burdensome）方法，這一概念將確保監管機構和投資人能夠利用有限的必要信息在最佳時間以最有效的方式合理解決相關監管問題或事件，有助於進一步減少開發和營銷安全有效的新設備所需的時間和花費。

總之，FDA的突破性設備項目、最不繁瑣原則、合理允許更大不確定性已經深深影響了數百萬美國患者的健康。因CDRH的簡化方法而進入市場的一些產品包括：用於經導管主動脈瓣置換術（TAVR）的創新裝置、「人工胰腺」（以及隨後增加7至13歲的適用人群）、世界上最小的新生兒心臟瓣膜、世界上首個用於評估輕度創傷性腦損傷的血液檢測、首個突破性的基於下一代測序（NGS）的324個癌變基因IVD檢測、美國首個人工虹膜、首個幫助治療藥物濫用障礙的移動醫療APP。

2

打破孤島，建立現代化FDA組織結構

在成功建立了腫瘤學卓越中心的基礎上，FDA還實現了組織結構的現代化和審核流程的扁平化，打破了作為醫療產品審核流程重要組成部分的不同科學學科之間的審核孤島，使FDA審查小組能夠更加關注疾病本身、更加整體性地面對藥物審查所涉及的眾多學科、使用更加結構化的數據審查方法對臨床試驗數據展開更好的評估。

例如，CDER提出了一系列重要措施，旨在讓CDER新藥物辦公室的組織和功能更加現代化。其中一部分涉及結構變化，而其他則關注審核流程的改進，使之更具可預測性、一致性和結構性。目前，數據審查的結構一致性和臨床工作人員的工作效率已經獲得提升，FDA已經開始著手解決如何更加審慎地評估藥物的安全性。

我們正在推行一套更加標準、高效和全面的藥物安全審查程序，利用員工在數據分析方面的專業知識，開發更標準化的方法和模板，用於評估新葯申請中的安全性數據。這一過程充分利用了新葯申請中必須提交的標準數據集，也將定量方法和編程專業知識用於安全性分析，以支持醫療團隊的工作。

我們希望強化審查過程的一體化、多學科特點和以問題為中心的原則，並制定一份審查文件來反映這種多學科的、以問題為中心的方法。通過提高效率並為新葯申請審查提供更多支持，我們希望「預載入」（front load）此過程，從而在審查周期中為貼標和上市後流程等關鍵討論環節留出更多時間。

這些新流程便是我們當下致力於完成的事情，即以對風險-收益的知情評估為基礎制定監管決策，而這種知情評估是通過加深對風險的理解、對利益的評價，並結合患者的看法和偏好進行的。

這些新方法將使流程更加高效，也會提高內部工作效率。一個好處是減輕新葯部門工作人員的日常行政負擔、充分發揮科學家和醫務人員的作用，使他們在其所在領域更好地發揮領導力。效率的提升允許我們將臨床工作人員的智力資源更多地應用到思想領導活動中，幫助改進監管原則。例如，我們正在考慮建立一些新部門，分別參與到不同的醫學領域中去。

我們的目標是確保藥物審查部門更加註重治療，以期在學術界、行業內和患者群體中推動更高效的審查、提供更強大的科學領導力。新葯現代化辦公室（the Office of New Drugs modernization）將為特定領域的專家省下更多時間、提供更好的分析工具和更多的知識管理支持，從而推動改進臨床和監管原則，更好地評估創新產品的安全性和有效性。

因此，FDA將發布更多有關特定產品的指導文件，計劃新發布數百個臨床指導文件，並根據最新的科學成果不斷更新。僅在2018年，我們就已經發布了近百份指導文件。我們的另一個目標是允許FDA的員工通過「新興技術計劃」（Emerging Technology Program）與利益相關者就藥物和生物製品的持續生產等新技術進行互動，以期幫助行業發展可提高產品質量的創新技術。

FDA的設備中心也在對其方法進行類似的現代化改造。CDRH已經探索、試行並最終制定了實施計劃，對許多核心醫療設備的審查採用了總產品生命周期（TPLC）方法，幫助CDRH實現信息共享、改善決策制定、提高工作效率。TPLC還將幫助CDRH專家更好地利用其上市前-上市後的信息來優化監管決策。

FDA設備中心正在進行的工作與OND改革有著相似的目標，FDA TPLC方法的目的是確保設備不僅在進入市場時符合「黃金標準」，並且在獲得更多設備數據、了解更多其臨床應用的風險收益信息後，仍符合此標準。

3

現實證據的應用

FDA也在積極評估使用現實證據（RWE）的可行性來支持監管決策。現實證據包括從電子病歷、登記文檔、報銷申請和賬單等來源獲取的數據，可以幫助回答與更廣泛的患者群體或治療環境相關的問題，而這類信息可能是傳統的臨床試驗無法得到的。我們正在提升自身使用RWE進行上市後安全監管的能力，並探索其為擴大適應症範圍提供支持的潛力。

FDARA為評估RWE的產生方式及其在產品評估中的潛在用途提供了重要資助，部分資金用於改善FDA評估安全性的「哨兵」系統。目前，FDA正在進行第一項利用「哨兵」檢測系統信息數據的隨機前瞻性干預試驗，最近一個實際的應用範例就是IMPACT-Afib試驗，用於測試使用教育干預措施來降低房顫患者卒中風險有效藥物使用不足這一問題的效果。這種概念驗證試驗可以作為未來RWE試驗的原型。

與此同時，FDA也在另一項概念證明研究中資助了一個項目，以檢查使用觀察數據生成的現實證據是否可以重複大約30個隨機對照臨床藥物試驗的結果。

CDRH還將醫療設備主動監測系統的發展作為其首要任務之一，建立了國家衛生技術評估系統（NEST），其最終目標是推動開發更加安全有效的設備，並促進這些設備的臨床應用。這還將提高現實證據的價值和使用率，以支持我們醫療系統中多個利益相關者的需求，包括對新出現的安全信號的檢測。

NEST最終也可能被用於簡化報銷流程（醫療保險和醫療補助服務中心隸屬於NEST管理委員會），因為數據收集狀況的改善有助於CED政策（coverage with evidence development）的實施。

4

新技術標準制定：FDA的角色

FDA在推進醫療技術標準制定方面發揮了作用，從而促進了一些仍缺乏共識標準的領域的創新。例如，軟體平台在管理患者健康方面正發揮著越來越重要的作用，幫助更多患者將健康把握在自己手中。

這些日益複雜的軟體工具提供了更為廣泛的機會。例如，人工智慧（AI）為醫學的未來帶來了巨大的希望。為促進這一領域的創新，我們正在積極開發新的監管框架，來支持人工智慧技術的應用。為此，我們建立並應用了預認證計劃項目（Pre-Cert program），重點關注公司保證其產品符合安全性和有效性標準的潛力，思考如何評價機器學習的最大優勢之一——在使用中不斷學習並提升自己的能力。

我們知道，為了支持AI工具的廣泛應用，患者和服務提供者需要了解在傳統醫療環境中和使用先進技術的情況下進行醫療決策的聯繫。我們與利益相關者探討的領域之一是如何在放射基因組學領域對AI技術的性能進行基準測試，這類技術的AI演算法可以學習將PET或MRI掃描的特徵與腫瘤的基因組特徵聯繫起來，為改善患者預後、識別對治療的早期反應、開發新影像標誌物以分診高危患者提供機會。

為實現這些目標，FDA正在探索使用中立第三方來收集大量附帶說明的影像數據集，如在諸多臨床試驗中獲得的充分說明某種疾病的放射掃描數據，以便了解針對特定適應症的新型AI演算法的性能。這樣的能力使AI演算法的性能基準測試系統更加公開透明，並幫助提供方和支付方將AI系統與最佳的人類治療標準進行比較。

許多利益相關者對通過臨床結果評估（COA）來推動癌症患者癥狀和功能結果的評估和量化很感興趣，FDA也是其中一員。通俗地說，COA是描述或反映患者感覺、功能或生存方式的一些指標。一些技術進步有望徹底改變我們在不論是對照試驗還是在現實環境中獲取患者的臨床結果的方式，而傳統的COA是一種可以收集患者報告結果（PRO）的問卷調查。

PRO數據的電子化獲取（ePRO）也正在變得標準化，提供了豐富的結構化臨床數據獲取通道。除了ePRO，移動可穿戴技術也能夠通過生成客觀、連續的活動性和生理性數據來為傳統的PRO調查做補充。將可穿戴設備在活動中記錄的可靠數據與患者直接報告的日常活動能力相結合，可以提供與癌症患者的生活質量直接相關的身體功能重要信息。

醫療產品正變得越來越複雜：高級計算和系統生物學的出現使醫療服務變得更加個性化，互聯技術則打破了臨床研究和現實世界患者治療之間的障礙，而靶向藥物、細胞和基因治療以及再生醫學等新平台創造了更多的治療機會。

為了利用好這些機會，使創新能夠切實改善民眾健康，我們付出了多方位的努力，以確保我們的組織和政策在現代化程度上並不落後於被評估的技術，如此才能高效地推動真正安全、有效的創新。

翻譯丨Suede

轉自丨美柏醫健

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