炎症性腸病中缺鐵性貧血的合理控制

丁香葉

概要

貧血是炎症性腸病（IBD）最常見但經常被忽視的共病。在這裡，我們想簡要介紹（1）IBD中貧血的負擔，（2）其病理生理學，主要來自出血相關的鐵缺乏，其次是（3）貧血的診斷評估，（4）平衡概述不同的鐵替代治療模式，（5）治療效果的證據，隨後，（6）更新推薦的IBD貧血的實際管理。在過去十年中引入各種靜脈內鐵製劑之後，關於何時使用這些製劑而不是傳統和其他新型口服鐵治療劑的問題持續存在。目前，對於患有靜息性IBD和輕度缺鐵性貧血的患者，通常優選口服鐵療法。然而，對於阻礙腸道鐵吸收的IBD明顯患者以及對口服製劑反應不足或副作用不足的患者，靜脈補鐵是首選治療方法，儘管有關靜脈注射鐵對活動性IBD和貧血患者的療效的信息很嚇人。重要的是，IBD中的貧血通常是多因素的，並且必須進行仔細的診斷檢查以優化治療。儘管如此，有關治療貧血的最佳治療起點和終點的信息有限。值得注意的是，口服或靜脈注射治療似乎都不會加劇IBD的臨床過程。然而，仍有必要進行其他前瞻性研究，以確定複雜病症如IBD的最佳治療方案。

1.簡介

貧血和缺鐵是全球健康問題，最近的分析估計世界人口中約有三分之一（即> 25億人）患有貧血[1]。此外，假設超過一半的貧血病例是由鐵缺乏的紅細胞生成引起的[1]。因此，缺鐵被認為是最普遍的全球營養缺乏之一[2]。然而，由於一系列社會人口學因素（即工業化國家與發展中國家），流行率存在巨大的地域差異[1]。然而，除了貧血之外，鐵缺乏會導致能量代謝，日常活動，生活質量，認知和性功能，心臟表現和工作效率的下降。然而，過量的鐵可通過芬頓化學催化形成有毒自由基而引起細胞氧化應激和損傷[1,2,3,4,5,6]。

1.1. 炎症性腸病中的貧血

在炎症性腸病（IBD）[7,8]中，顯示全球發病率和患病率增加[9,10,11]並且在一些國家影響高達0.5％的人群[12]，貧血是一種常見的合併症。最近一項針對1287例克羅恩病（CD）（n = 775）或潰瘍性結腸炎（UC）（n = 512）患者的全國性葡萄牙橫斷面研究顯示，眩暈疾病是與貧血症存在最為一致的參數， CD和UC之間沒有差異，儘管女性中更常見貧血[13]，尤其是CD [14]。此外，對171名成年CD患者的分析顯示，78％的患者存在鐵缺乏症，但仍有21％患有靜息性疾病（p

IBD貧血的發病機制是多因素的，主要是由於發炎的粘膜腸道失血和膳食鐵吸收受損[20]。慢性炎癥狀態通過誘導肝臟中鐵調素表達而損害十二指腸鐵攝取[21]，但炎性細胞因子也對十二指腸攝取營養素有負面影響。此外，在擴張疾病期間食欲不振和一系列其他因素如用於IBD治療的藥物（例如，質子泵抑製劑，柳氮磺胺吡啶，甲氨蝶呤和硫嘌呤）也對鐵吸收和紅細胞生成具有負面影響[22,23]。維生素缺乏，伴隨的醫療條件（例如，腎功能不全，充血性心力衰竭，溶血，糖尿病和先天性血紅蛋白病）[24,25]，炎症細胞因子和眩暈疾病期間的急性期反應物還會損害紅細胞生成的鐵可用性和/或加重貧血症通過其他機制。這也減弱了對促紅細胞生成素的生物反應，並驅動紅細胞祖細胞增殖的炎症依賴性損傷[26,27,28]。此外，貧血發展的傾向可能是由鐵代謝基因的多態性以及激素因素引起的[29,30,31]。從本質上講，如果飲食中鐵的吸收能力不符合身體的要求，就會出現缺鐵症。

1.2. 其他慢性疾病的貧血

除了IBD之外，在許多慢性炎性疾病中觀察到貧血。這些包括自身免疫疾病（例如，類風濕性關節炎和乳糜瀉），癌症和感染。這種所謂的慢性病貧血（ACD）或炎症性貧血在晚期疾病患者和對治療反應差的患者中更為普遍[28]。

1.3. 貧血的一般健康影響

IBD中缺鐵性貧血的治療具有重要意義，因為它可能對多種器官和生物過程產生影響。這些包括細胞功能障礙，包括受損的線粒體呼吸能力和代謝障礙，轉化為特定的器官功能障礙，例如，在中樞神經系統（例如，認知功能受損，疲勞，不安腿綜合征和抑鬱），免疫系統（例如，免疫細胞）先天性和適應性免疫反應的增殖和分化和調節），心肺系統（例如，運動能力下降，勞力性呼吸困難，心動過速，心悸，心臟肥大，收縮期射血雜音和心力衰竭的風險），血管系統（例如，體溫過低和皮膚）蒼白），生殖道（例如，性慾和月經問題的喪失）和胃腸道（例如，厭食，噁心和運動障礙）[32,33]。總的來說，貧血對受影響患者的生活質量有直接影響[34,35,36,37]。

除了定期控制IBD之外，IBD貧血需要特殊治療的觀點仍然不發達。因此貧血既不是診斷性的，也不是大多數貧血患者接受任何特定治療[17]，儘管專家委員會和臨床協會強烈推薦這種方法[25,38,39]。目前，許多醫生不確定IBD和缺鐵性貧血患者的適用診斷程序和治療方案[40]。因此，本文的目的是探索有關貧血病理生理學，診斷評估，可用鐵替代方法和臨床療效證據的最新知識，以便為IBD中缺鐵性貧血的管理提供最新建議。

2. IBD貧血的病理生理學

鐵構成紅細胞中血紅蛋白和肌肉中肌紅蛋白的關鍵部分，其組合含有全身鐵的約三分之二。此外，鐵對於廣泛的生物過程至關重要[41,42]。成年人平均含有3-4克以上的鐵，這在生理性鐵損和飲食攝取之間是平衡的。每天需要約20-25mg鐵來合成血紅素。因此，大約1-2毫克來自飲食攝入，其餘的是通過巨噬細胞從衰老的紅細胞中循環鐵來獲得[41,43]。鐵的總損失平均為1-2毫克/天，主要是通過腸道腸細胞或皮膚的脫屑，而月經期間損失的量更高[44,45]。

2.1.鐵的結構

膳食鐵有兩種形式：血紅素和非血紅素結合鐵。在血紅素中，鐵與亞鐵（Fe2 +）絡合成原卟啉環，原料卟啉環在動物性食品中很豐富，如肉類，家禽和海鮮[46]。大多數膳食鐵含有豐富的非血紅素鐵（Fe3 +或三價鐵），並且存在於植物來源的食物中（例如，堅果，豆類，蔬菜和強化穀物產品）。假設血紅素鐵占肉食人群總鐵攝入量的10-15％，但由於其生物利用度（估計吸收率為15-35％）高於非血紅素鐵（5-15％），因此佔比超過吸收鐵總量的30％[47]。

2.2.鐵穩態

體內鐵穩態由多種機制系統調節，其中包括肝臟衍生肽激素鐵調素與主要細胞鐵輸出蛋白鐵轉運蛋白的關鍵相互作用[48]。鐵轉運蛋白主要存在於腸上皮（主要在十二指腸中），巨噬細胞和肝細胞中，它們構成了主要的細胞鐵儲存。因此，鐵轉運蛋白能夠將鐵從細胞轉運到循環中，以維持足夠的全身鐵水平（圖1）[49]。通過鐵調素靶向鐵轉運蛋白導致鐵轉運蛋白內化，降解和阻斷細胞鐵排出到血清中，從而導致紅細胞祖細胞中鐵的可用性降低[49]。 鐵調素的合成和釋放以及因此鐵的細胞積累和低血清鐵濃度的發展，均由肝臟和血漿中的高濃度鐵和IL-1（IL：白細胞介素）和IL等炎性細胞因子誘導。 -6 [50]。相反，在鐵缺乏，缺氧和貧血的狀態下，鐵調素的合成被阻斷以增加血清鐵水平[29,49,51]。值得注意的是，性激素，酒精，肝功能和缺氧衍生因子都會影響鐵調素表達，從而影響循環鐵水平[41,42,43]。口服鐵劑的療效取決於循環鐵調素水平。因此，高鐵調素濃度可能預示對口服鐵治療無反應[52]。 鐵調素水平也可以控制對靜脈內鐵給葯的反應，包括高分子量製劑，其被巨噬細胞攝取，然後通過鐵轉運蛋白介導的鐵輸出傳遞到循環中（圖1）[2,21,53]。這與實驗數據一致，證明十二指腸中鐵轉運蛋白表達減少，鐵調素水平升高的個體鐵吸收減少 - 主要是炎症[21]。因此，炎性貧血的發展的特徵在於在網狀內皮系統中存在高鐵儲存時低循環鐵水平和鐵限制性紅細胞生成，由正常或升高的鐵蛋白水平反映。

圖1

缺鐵性貧血的發病機制和炎症性腸病（IBD）的補充和治療方法。 IL：白細胞介素; DMT1：二價金屬離子轉運蛋白1; MΦ：巨噬細胞;四：靜脈注射。

每天從飲食中攝取1至2mg鐵，其通過主要通過腸和皮膚上皮脫屑的分泌來平衡。 IBD患者的腸出血會增加鐵損。大多數鐵通過血紅素和非血紅素鐵轉運蛋白攝入十二指腸（攝取前基本鐵被還原為Fe2 +），動物數據也顯示大腸吸收[54]，鐵進入上皮細胞。鐵可以作為粘膜鐵蛋白存儲在細胞中，或者通過轉運蛋白，鐵轉運蛋白輸出到循環中並氧化成Fe3 +。循環鐵與轉鐵蛋白形成複合物，並作為轉鐵蛋白結合的鐵遞送至細胞和組織。代謝目的和紅細胞生成所需的大部分鐵（約20-30毫克/天）來自巨噬細胞，吞噬衰老的紅細胞並重複使用通過鐵轉運蛋白返回循環的鐵。在全身性炎症和炎症誘導的肝鐵調素分泌水平增加期間，在網狀內皮系統細胞和腸細胞中發現的鐵轉運蛋白鐵轉運蛋白被降解並且細胞鐵輸出減少。這導致網狀內皮系統細胞中鐵的保留和膳食鐵吸收受損，隨後導致血清鐵水平降低，並伴有文中提到的所有臨床後果。為了克服IBD患者的鐵缺乏，可以應用口服或靜脈內鐵補鐵。新方法包括抑制鐵調素本身或其表達。然而，對於患者的長期健康而言，最重要的預防性干預是有效治療潛在病症，在這種情況下是腸道炎症過程。星號表示治療干預的要點。

2.3. 貧血症中的炎症調節劑

細胞因子驅動的鐵調素表達的誘導和細胞因子對巨噬細胞和十二指腸腸細胞中鐵運輸的直接作用通過在網狀內皮系統中保留鐵並阻止鐵吸收而在ACD）或炎症性貧血中發揮決定性作用，從而導致鐵 - 有限的紅細胞生成[28,55]。因此，ACD在晚期疾病患者和對治療反應差的患者中更為普遍[28]。此外，細胞因子和趨化因子通過抑制促紅細胞生成素的生物活性，抑制紅細胞祖細胞的增殖和分化以及通過減少紅細胞的循環半衰期而進一步導致貧血[28]。

然而，IBD明顯的患者由於腸粘膜出血而經歷慢性失血，這常常導致真正的鐵缺乏伴有炎症性貧血（由低至正常的鐵蛋白水平反映）[22,56]。值得注意的是，雖然ACD患者的鐵調素水平增加，但伴隨的真鐵缺乏會導致鐵調素抑制[21]。一方面，這是由於鐵缺乏抑制肝細胞中SMAD介導的信號傳導途徑，從而即使在存在炎性刺激物如IL-6的情況下也阻斷鐵調素表達[57]。另一方面，貧血和缺氧導致激素的激活，其對鐵調素的形成具有負面影響。這些包括由成紅細胞響應紅細胞生成應激產生的紅霉素[58]，以及其他機制，包括生長分化因子15（GDF-15），主要見於血紅蛋白病患者。此外，通過血小板衍生的生長因子-BB（PDGF-BB）和/或缺氧誘導因子（HIF）誘導缺氧驅動的鐵調素形成阻斷[58,59,60,61,62]。這些機制一起通過刺激鐵吸收和從巨噬細胞再次釋放導致循環鐵水平增加。因此，在IBD腸道出血引起的炎症和真鐵缺乏的情況下，循環鐵調素水平降低，因為貧血和缺鐵調節信號在炎症驅動的鐵調素誘導中佔主導地位[62,63]。因此，真正缺鐵的患者，即使存在全身性炎症，也能夠從腸道吸收大量的鐵[21,49]。

最後，腸道炎症或廣泛腸切除引起的維生素缺乏（如維生素B12，葉酸和維生素D）也可能導致貧血的發生[22,64]，特殊藥物治療IBD也是如此（如前面列出的）。

3.診斷調查

根據世界衛生組織（WHO），血紅蛋白濃度分別低於13和12 g / dL的成年男性和女性被認為是貧血（懷孕期間

3.1.轉鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度

作為慢性炎症的結果，患有活動性IBD的患者可能表現出轉鐵蛋白水平降低，這與鐵缺乏患者的定義相反[67]。重要的是，患有或不伴有真正鐵缺乏的炎性貧血患者的特徵是血清鐵降低和轉鐵蛋白飽和度低（TfS）（即鐵濃度（μmol/ L）除以轉鐵蛋白濃度（mg / dL）的商數）血液樣本乘以70.9並以百分比表示）[68]。因此，許多研究使用TfS作為低鐵狀態的指標和確定適當的鐵補充療法的開始[37,38,69,70,71]。當篩查缺鐵時，通常將16％的TfS用作閾值，儘管在共存的炎性疾病的情況下通常應用20％的閾值[65]。

3.2.鐵蛋白

通常與體內鐵儲存相關的血清鐵蛋白濃度是儲存鐵的最廣泛使用的替代標誌物，並且在沒有任何伴隨的炎性病症的患者中很好地起作用。然而，循環鐵蛋白水平受炎症影響;事實上，幾種促炎細胞因子刺激鐵蛋白表達，導致在慢性炎症期間在正常或甚至升高的範圍內進行測量，即使存在真正的鐵缺乏[66,72,73]。因此，在伴隨炎症，慢性肝病或惡性腫瘤的情況下，鐵蛋白水平可以獨立於鐵狀態而增加。因此，與炎症無關，鐵蛋白濃度低於30μg/ L表明真正的鐵缺乏[74,75]，而炎症患者的這一閾值可能更高，儘管缺乏詳細研究該問題的前瞻性和介入性研究。在臨床實踐中，在炎性疾病和貧血症的情況下，鐵蛋白水平高達100μg/ L可能與真正的鐵缺乏有關，而在這種情況下，鐵蛋白水平超過100μg/ L時可能存在功能性鐵缺乏[ 68。目前，沒有標準的臨床試驗用於評估伴隨炎症的患者的真實鐵缺乏，因此通常需要組合各種臨床試驗來提供缺鐵的臨床證據並指導治療[68,76]。

3.3.可溶性轉鐵蛋白受體

血清可溶性轉鐵蛋白受體（sTfR）是膜結合轉鐵蛋白受體的蛋白水解衍生物，是鐵狀態的另一種標誌物。由於真正的鐵缺乏，觀察到轉鐵蛋白受體的合成增加以及sTfR水平的相應增加。然而，在與紅細胞生成增加相關的疾病（包括慢性淋巴性白血病）期間，sTfR濃度也可能升高，而在炎症期間它可以通過細胞因子的作用而降低。因此，目前尚未就sTfR的標準化臨界值達成共識[77]。為了區分炎症驅動的ACD患者和ACD患者以及伴隨的真鐵缺乏，建議測定sTfR與血清鐵蛋白濃度的對數（即sTfR-F指數）之間的比值[78]。高於2的sTfR-F指數表明ACD患者中存在真正的鐵缺乏，而低於1的比率提示單獨的ACD沒有伴隨的鐵缺乏[68,77]。

3.4.紅細胞指數

基於來自貧血患者的全血樣品的紅細胞分析，可以獲得關於平均細胞血紅蛋白濃度（MCHC，低色素）和平均細胞體積（MCV，小紅細胞症）的信息。鐵缺乏會降低這些指數的值。對於具有適當種族背景的患者的小紅細胞症，可以考慮使用血紅蛋白電泳來排除鐮狀細胞病和地中海貧血等血紅蛋白病[77]。因此，微小症或MCHC減少可能表明炎症相關ACD患者存在真正的鐵缺乏症，因為經典ACD被定性為正常血紅蛋白和正常細胞[66,67,70,76]。在患有慢性腎病的患者中，測量循環低色素紅細胞佔總紅細胞比例的百分比可以表明存在鐵缺乏，使用6％的臨界值[79]。不幸的是，這種分析需要新鮮抽取的血液樣本和特定設備[80]。因此，該參數的前瞻性評估以及臨床情況下的網織紅細胞血紅蛋白含量，包括患有貧血和炎性疾病的患者，都很少[68,81]。

3.5.骨髓分析

用於診斷缺鐵的骨髓抽吸似乎是金標準。該方法被認為不受炎症的影響，但它本質上是侵入性的，對患者來說是不舒服的，昂貴並且可能受到與重組促紅細胞生成素的伴隨治療的影響。因此，骨髓抽吸應該保留用於其他技術不可用或相互矛盾的特定情況[77]。

3.6.鐵調素

作為細胞鐵輸出的抑製劑，Hepcidin在鐵穩態中具有關鍵的調節作用[77]。 hepcidin的測量可能是診斷炎症性貧血患者真正鐵缺乏的有吸引力的工具，因為它在體內的表達似乎更多地受到鐵缺乏的影響而不是炎症反應[62,82]。最近，商業上可用的測試已被引入臨床實踐[83]，但是在將來的研究中需要前瞻性地測試鐵調素測定正確指示炎症患者的鐵缺乏的有用性。值得注意的是，必要的病理學可能導致貧血的發展和嚴重程度，包括葉酸，維生素B或維生素D缺乏症，溶血和促紅細胞生成素缺乏本身，以及任何腎功能不全，必須確定並妥善治療，如果可能的話。

在患者中建立真正的缺鐵性貧血症是非常重要的，以避免任何不必要的治療。評估應遵循預測血清參數，如鐵調素，可溶性轉鐵蛋白受體和其他包括紅細胞指數，但目前沒有金標準[76,84]。口服或靜脈內鐵治療的成功反映在血紅蛋白水平的增加或循環鐵蛋白水平的增加。

4.治療貧血

ACD的主要治療方法是治療導致貧血的潛在病理或其他容易治療的疾病，如維生素缺乏，這通常會導致血紅蛋白水平的改善，除非出現其他病理生理因素或缺陷[14,25,28,29， 33,85]。在嚴重貧血（即血紅蛋白

5.鐵替代配方

鐵穩態失衡是IBD患者貧血的主要原因。目前可用於鐵補充以平衡鐵攝入和鐵損的選擇包括口服和靜脈內給葯，其優缺點列於表1中。

表格1

補鐵的主要原則及其優缺點。

*慢性病貧血（ACD）。

5.1.口腔養生

「傳統」口服鐵製劑的生物利用度相對較低，但仍然是缺鐵性貧血的一線療法。口服鐵具有完善的安全性，易於使用且成本通常較低 - 後者在藥物經濟環境中很重要[26]。口服鐵補充劑可作為二價Fe2 +（亞鐵）或三價Fe3 +（鐵）鹽與糖複合物或蛋白質琥珀酸酯[95,96]。最廣泛使用的製劑是硫酸亞鐵，葡萄糖酸亞鐵和富馬酸亞鐵，它們都含有鐵形式的鐵，比含鐵製劑具有更好的生物利用度[96]。在十二指腸中的腸細胞吸收之前，鐵被還原成其鐵態??（Fe2 +） - 由膜結合的鐵還原酶催化的過程。二價金屬轉運蛋白-1（DMT1）促進酸性環境中的鐵吸收[97]。抗壞血酸（或維生素C）劑量依賴性地通過提供鐵還原酶的還原當量來促進口服鐵的吸收[98]，從而在上皮攝取之前增強Fe3 +向Fe2 +的還原[99]。此外，維生素C抑制了對植酸鹽和鈣等抑製劑的鐵吸收的負面影響[47]（圖2）。

圖2

維生素C和D在治療缺鐵性貧血中的重要性。

最近，一項兒童研究表明補充維生素D有助於提高血紅蛋白水平。與血漿25（OH）D濃度高於30的個體相比，血漿濃度低於30 ng / mL的25-羥基維生素D（25（OH）D）（即維生素D缺乏）與鐵調素濃度增加和血紅蛋白濃度降低有關。 ng / mL [100]。由於維生素D缺乏在IBD中很常見[101]並且因為維生素D已被證明可抑制鐵調素表達[102]並且在IBD患者的臨床過程中具有重要的免疫效果[103,104,105]，維生素D的正常化是對於提高這些患者的血紅蛋白水平很重要。具體而言，維生素D與鐵調素（hepcidin抗菌肽，HAMP）的啟動子區域中的維生素D應答元件（VDRE）結合，從而降低鐵調素表達[102,106,107,108]。補充維生素D的健康成人使鐵調素水平降低了73％[109]並且每天服用高達100,000 IU的維生素D持續5天後重症患者的血紅蛋白水平顯著增加[107]。這些最近的研究結果強調了維生素D在貧血症中的重要性（圖2）。

膳食中的維生素C通過提供鐵還原酶對Fe3 +還原的還原當量來增強鐵的吸收，從而增強其活性。維生素C還抑制植酸鹽和鈣對鐵攝取的抑制作用。通過紫外線誘導的維生素D前體光解從飲食中獲得或在皮膚中產生的維生素D通過降低鐵調素的mRNA表達來增強鐵吸收，所述鐵調素由鐵調素基因啟動子區域中鑒定的維生素D應答元件（VDRE）的存在介導。 。另外，維生素D抑制IL-1和IL-6的釋放並增加紅細胞祖細胞的增殖。

最近，新的口服產品已被引入臨床實踐中。其中之一，鐵麥芽糖，已成功研究了缺鐵性貧血的IBD患者的III期試驗，這些患者以前對口服黑色素產品不耐受或無反應[110]。

儘管尚未確定IBD和缺鐵患者口服鐵補充劑的最佳劑量，但通常建議使用50-200 mg /天的元素鐵[111]。預計只有10-25％的劑量鐵會被鐵缺乏的患者吸收[71,97]。因為口服鐵誘導鐵調素的表達，所以每天僅口服一次口服鐵似乎是合理的，以避免鐵調素對從十二指腸腸細胞到循環的鐵轉移的抑制作用。最近的一項觀察性試驗證實了這一觀點。結果表明，口服鐵可降低第二天的鐵吸收水平，每天兩次施用鐵導致口服鐵生物利用度顯著降低。值得注意的是，即使每隔一天給葯，吸收鐵的相對百分比也會增加[112]。這一觀察結果與最近一項對缺乏鐵儲存的女性進行的研究相結合，證明與日常用藥相比，交替使用口服補鐵劑導致更高的分數和總鐵吸收[113]，這可能會改變目前的口服實踐鐵管理。

由於口服鐵的吸收率低，腸道中殘留的比例很高，並且與多達20％的患者的胃腸道副作用（包括噁心，消化不良，腹瀉，腹部不適，嘔吐和便秘）的發生有關 - 通常導致不依從治療[26,114]。一般來說，在藥物攝入1-2小時內會出現噁心和腹部不適，並且似乎與劑量有關，而其他胃腸道副作用如腹瀉和便秘則是特殊的[71,111]。在報告這種不耐受的患者中，可以開具延遲釋放的腸溶鐵片。然而，與標準製劑相比，來自這些製劑的鐵的生物利用度降低，因為幾乎所有的鐵都被吸收在十二指腸中而不是在胃腸道的遠端部分[45,47]。此外，由於口服鐵在持續炎症的情況下吸收不良[21]，C-反應蛋白（CRP）水平升高的IBD患者通常表現出對口服鐵療法的反應減弱[115]。

關於IBD口服鐵劑治療的大多數保留來自動物模型的研究，這些研究表明口服鐵對正在進行的腸道炎症的影響存在相互矛盾的證據[35,116]。在人類中，口服鐵對IBD患者的臨床證據也存在爭議[38,117]。然而，確定鐵療法顯著影響微生物組的組成[118,119]。這是有意義的，因為微生物組的組成被認為是IBD發病機制中的重要因素[120]。最近的一項開放標籤臨床試驗表明，補鐵（口服和靜脈注射）對IBD和缺鐵或貧血患者的系統發育組成和糞便代謝物景觀有顯著影響[118]。口服和靜脈內給予鐵對細菌種系型和糞便代謝物的影響之間的差異似乎存在，這可能與腸道細菌的鐵葯代動力學和鐵可用性的差異有關。此外，患有CD的患者在鐵替代治療後似乎更容易發生微生物組成變化，靜脈內鐵治療實際上可能使這些貧血患者的微生物群不穩定[118]。基於這些發現，攝入鐵可能會影響IBD患者的病程[118,121]。

5.2.靜脈注射方案

腸外鐵給葯比口服給葯更快地增加血紅蛋白水平[122,123]，並且這種選擇傳統上保留給對口服補鐵不耐受或反應不充分的患者，以及需要快速補鐵的患者（例如，計划進行手術的患者）[25,85,114]。這種方法反映在美國食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批准的許多靜脈鐵製劑[124,125]。過去，當高分子量葡聚糖用於靜脈內鐵治療時，靜脈內給葯後報告了罕見的嚴重或危及生命的過敏反應[126]。然而，目前使用的製劑包括高分子量鐵成分，這些嚴重不良事件的風險較低[127]。與口服給葯相比，靜脈注射鐵可以更快地提高血紅蛋白水平和鐵儲存，提高生活質量，但並不總是更有效[119,128,129]。缺點 - 除了較高的治療費用外 - 還包括輸液相關過敏反應的風險，這意味著必須設置管理這種可能危及生命的情況的設備[127]。此外，建議靜脈注射鐵有利於口服鐵劑治療更晚期炎症的患者，以繞過鐵調素對鐵吸收的阻斷，儘管臨床數據很少證明這一建議的概念。具有更晚期炎症/嚴重疾病活動的患者經常被排除在評估靜脈內鐵在IBD中的功效的前瞻性臨床試驗中。值得注意的是，對各種臨床試驗結果的回顧性分析表明，治療前CRP水平與靜脈注射鐵的治療反應無??顯著相關性[115]。

目前有六種靜脈注射鐵製劑。這些包括右旋糖酐鐵，葡萄糖酸鐵和蔗糖鐵，以及最近獲得許可的高分子量化合物ferumoxytol，鐵異麥芽糖苷1000和羧基麥芽糖鐵[26,130,131]。這些高劑量製劑的結構穩定性高並且僅允許低水平的不穩定鐵釋放到循環中，導致改善的安全性和更高鐵劑量的輸注。因此，在大多數患者中，所需的總鐵劑量可以在單次輸注中提供。

5.2.1.低分子量鐵

右旋糖酐鐵化合物以穩定的兩種形式存在：低（73kDa）和高分子量（165kDa）的複合物。由於後者與過敏性和過敏性反應的風險增加有關[132,133,134,135]，目前只有低分子量的右旋糖酐鐵在歐洲銷售[136]。這種形式可以在30分鐘的最小輸注時間內以高達200mg的單劑量給葯[137]。以前建議首先給予測試劑量以在提供完全劑量之前檢查過敏反應的風險（即，在2-5分鐘內0.5mL），但EMA不再推薦這種預防措施[124]。

葡萄糖酸鐵（37 kDa）和蔗糖鐵（43 kDa）的穩定性低於右旋糖酐鐵，這兩種鐵化合物可以最大單劑量200 mg葡萄糖酸鐵（某些國家為300 mg）給葯。在不需要測試劑量的情況下，在5-10分鐘的輸注時間內，最少輸注時間為30分鐘[138]或62.5毫克鐵蔗糖（在一些國家為125毫克）[139]。增加劑量[140]或輸注速率[53]會增加不良事件的風險，例如由於不穩定鐵釋放引起的短暫性低血壓。因此，右旋糖酐鐵，蔗糖鐵和葡萄糖酸鐵製劑通常需要以較低劑量多次給葯以補充鐵儲備。

5.2.2.高分子量鐵化合物

用於靜脈內鐵給葯的更穩定的鐵複合製劑的引入允許輸注更高的單劑量，副作用最小，並且由於在給葯期間不穩定鐵的邊緣釋放，不需要測試劑量。高度穩定的150kDa複合物鐵羧基麥芽糖[141,142,143,144,145]和鐵異麥芽糖苷1000 [146,147]允許每次輸注控制和安全遞送更高劑量的分子鐵。羧酸麥芽糖鐵可以以高達1000mg的劑量有效地施用，每周一次至少15分鐘[146]。由於其穩定的結構，異麥芽糖苷鐵1000可以在15分鐘內以高達20mg / kg體重的單劑量給葯[146]。目前，關於IBD患者缺鐵性貧血治療鐵異麥芽糖苷1000的數據有限[129,147]，儘管目前正在進行臨床試驗。 Ferumoxytol的分子量為721 kDa，可以快速給葯相對較大的劑量[148]。最近在美國，印度和歐洲的182個地點進行的III期隨機，雙盲，安慰劑對照試驗評估了給予510 mg劑量的ferumoxytol，然後在2-8天後在231名患有各種胃腸道的患者中進行第二次劑量病情（包括IBD，息肉和結腸癌）。在這項研究中，ferumoxytol是有效的，並且通常對缺鐵性貧血患者及口腔補鐵不良的潛在胃腸道疾病患者耐受良好[149]。然而，就IBD而言，有人認為ferumoxytol的順磁性可能會導致磁共振成像（MRI）檢查中的干擾[150]，這種干擾可能會妨礙其在IBD患者中的使用，因為MRI檢查是一種他們管理中的重要診斷工具。此外，美國不同靜脈注射鐵產品的比較表明，每個銷售單位的ferumoxytol具有最高的不良事件發生率[151]，阻礙了其益處 - 風險比。此外，自2015年3月起，本產品附有關於潛在危及生命的過敏反應的FDA的盒裝警告。

儘管不同的副作用譜與大分子鐵絡合物的各種製劑有關[133]，但輸注後最常報告的是瘙癢，呼吸困難，喘息和肌痛[152]。此外，應該注意的是，第一次靜脈內給葯（沒有任何其他癥狀）後的急性肌痛在幾分鐘內自發停止（即所謂的Fishbane反應），並且在再次激發時不再複發[152,153]。此外，更具體的副作用包括低血壓，心動過速，消化不良，腹瀉，喘鳴，噁心，皮膚潮紅和眶周水腫。靜脈輸注鐵後很少出現嚴重的副作用[154]，但可能包括心臟驟停[155]。老年患者的風險增加，並且在輸注不再臨床使用的高分子量葡聚糖製劑後最常見[156]。因此，建議初始低輸注速率，以及在靜脈內鐵製劑給葯期間以及此後至少30分鐘密切監測患者的過敏癥狀[124]。

基於我們對炎症性貧血的途徑和特別是鐵調素的作用的不斷增長的知識，新的治療策略正在出現，試圖通過影響調節鐵調素的不同炎症或鐵驅動的信號傳導途徑直接干擾鐵調素合成來阻斷鐵調素活性。表達（如SMAD，STAT3，BMP，BMPR或TMPRSS6）或通過中和循環中的鐵調素[57,157,158,159,160]（圖1）。此類干預目前正在進行臨床研究，但它們只能在炎症或腎功能不全驅動的鐵調素升高和隨後的巨噬細胞鐵瀦留的患者中有效，其中鐵調素拮抗將導致鐵重新分配到循環並將金屬輸送到紅細胞祖細胞。對於在炎症環境中具有真正鐵缺乏的患者（這通常是IBD的情況），這樣的療法將不起作用並且補鐵仍將是選擇的治療。另一組新葯來自脯氨醯 - 羥化酶抑製劑的開發。這些治療劑引起HIF的穩定化，導致內源性促紅細胞生成素形成增加和基於HIF對跨膜鐵轉運蛋白表達的調節作用刺激鐵攝取。這些藥物目前正在臨床試驗中進行調查，主要是為了對抗腎性貧血[161,162,163]。

6.管理證據

我們小組的成員先前進行了系統檢索，共發表了2004年1月發布的關於IBD鐵治療的研究，共納入了2004年3月（即新的高劑量靜脈注射鐵製劑的時間框架），其中13項前瞻性試驗符合納入標準作為隨機對照試驗，總共包括2906名患者[164]。本系統評價表明，輕度貧血（血紅蛋白≥10g / dL）的IBD患者靜脈注射鐵通常會導致鐵蛋白水平升高，但與短期隨訪時口服補鐵相比血紅蛋白濃度不高[129,144,145,165] 。在更加惡化的缺鐵性貧血中，當評估基於血紅蛋白的增加時，靜脈補鐵優於口服治療[128,134,145,165]。

系統評價中靜脈內與口服鐵補充劑的比較研究未發現血紅蛋白正常化有利於使用靜脈內鐵療法的任何顯著差異，除非考慮到不耐受或口服補充反應不足的患者[164]。在接受TNF抑製劑生物治療的患者中，可以開具伴隨的鐵補充劑而不影響疾病進程/活動。此外，最近另一項針對隨機對照試驗的系統評價，旨在評估藥物安全性，證明靜脈注射鐵劑可能會增加感染風險[166]。該問題還在透析前和透析患者中??進行了評估，表明基於鐵蛋白基線水平，給藥方式（間歇或推注）和所用特定藥物的感染風險差異[167,168,169,170,171]。

眾所周知，除了WHO對貧血的定義[31]，空腹血樣中的TfS低（

2004年至2017年期間，僅發表了9項關於IBD患者口服補鐵的隨機對照試驗[35,110,128,129,134,138,144,145,165]。口服補充劑似乎耐受性良好，對血紅蛋白水平和體內鐵參數均有積極影響。從這些研究來看，似乎靜脈注射治療後較輕微的副作用（即腹部不適，腹瀉，噁心和嘔吐）發生的次數少於口服治療[128,134,138,144,165]，儘管一項研究未報告任何差異[129]。然而，沒有進行基於各種形式的口服補充的副作用的比較。通過對現有數據的檢查，很明顯沒有跡象表明口服補鐵會加劇潛在IBD的癥狀。本系統綜述[164]中只有一項研究報告了33例UC患者中有2例（但不是CD患者）的疾病活動惡化。然而，在這項研究中，IBD生活質量評分同時顯著改善（p = 0.016）[35]，當評估使用口服補鐵的8項研究時，顯然有足夠的證據表明用於驗證IBD中口服補鐵的安全性。值得注意的是，一項口服鐵麥芽酚的研究表明，這種藥物可能是對含有亞鐵鹽的製劑無反應或不耐受的患者的替代藥物[110]，這一觀察結果需要在未來的研究中得到證實。

最近的一項系統評價和貝葉斯網路薈萃分析對5個符合條件的隨機對照試驗進行了總共1143名患者的研究表明，羧基麥芽糖鐵是治療IBD缺鐵性貧血最有效的方法，其次是鐵蔗糖，鐵異麥芽糖苷和口服鐵排在第四位[172]。該分析納入了目前關於缺鐵性貧血的IBD患者靜脈內鐵替代的所有證據，並且是首次系統地和定量地審查該領域文獻的嘗試。

人們普遍認為，缺鐵和共存貧血的人需要接受治療。然而，關於是否應該在貧血症發生之前開始治療缺鐵是一個爭論的話題 - 最近據報道，西班牙門診隊列中37％的IBD患者出現了這種情況[173] - 因為臨床數據關於這個問題的試驗很少。因此，對缺鐵但無貧血的女性進行安慰劑對照，雙盲，隨機研究表明靜脈注射鐵劑可使干預組82％的患者疲勞改善，而安慰劑組為47％。在初始鐵蛋白濃度低於15 ng / mL的女性中，補鐵對疲勞的影響最為明顯[174]。最近發表了靜脈鐵給葯對非貧血IBD患者生活質量的類似有益效果[175,176]。因此，這些觀察性單中心研究中沒有一項包括安慰劑對照，因為安慰劑介導的益處對這類患者群體的生活質量具有高發生率[174,177]。然而，必須記住，非關鍵的鐵補充劑或鐵過載可能具有本文所述的一些副作用，包括過敏反應，感染風險或血管內氧化應激以及線粒體功能受損以及隨後的疲勞[178]。這導致尚未解決的目標血紅蛋白和/或sTfS /鐵蛋白水平的治療起點和終點問題以及貧血的完全矯正對於炎症相關性貧血患者是否是最佳的。然而，患有伴隨疾病的患者，例如充血性心力衰竭和由於真正的缺鐵導致的疲勞可能會從這種補鐵中獲益[70]。

7.對臨床醫生的建議

每個患有IBD的患者都應該確定貧血的原因，特別是同時伴有缺鐵的原因。因此，成功治療後鐵缺乏的複發通常是由於初始引發原因（例如，複發性胃腸道或泌尿生殖器出血）的持續或複發，應該適當地進行管理。此外，對於口服或腸胃外鐵療無效的患者，應仔細確定這種失敗的原因。

以前，只有當血紅蛋白水平突然下降時才會出現貧血的臨床癥狀[37]，相反，如果貧血發展緩慢，患者會適應低血紅蛋白水平。這導致了無癥狀性貧血的概念。事實上，無癥狀一詞似乎反映了這樣一個事實：患者和他們的醫生都可能忽視身體狀況，生活質量，心血管表現和認知功能的損害。因此，慢性貧血的適應過程似乎是對生活質量受損的接受/耐受[37]，慢性疲勞和由貧血引起的體力活動減少/心血管表現可能實際上使腹部IBD患者虛弱甚至擔心腹部疼痛。疼痛或腹瀉[37]。因此，對IBD患者貧血的糾正所產生的對生活質量和代謝過程的有益影響可能與控制其腸道疾病一樣重要[37]。

7.1.口服與靜脈補鐵

臨床指南經常強調，由於易於治療，患有單純性缺鐵性貧血的患者應該採用口服而非靜脈注射鐵製劑治療[179]。在這種情況下，通常建議在100-200毫克/天的元素鐵中使用適當劑量治療成人缺鐵，但指南並未考慮許多副作用與劑量有關，可以通過減少來預防在選定的患者中，每天的劑量低至50毫克元素鐵，實際上，這可能足以糾正輕度缺鐵性貧血[180]。

靜脈內給葯的適應症包括嚴重貧血（血紅蛋白

如果考慮靜脈補鐵，從臨床療效的角度來看，不推薦使用低劑量方案，因為可能需要在數天或數周內進行多次輸注。相反，應考慮採用高劑量方案，以減少輸注，增加靜脈補鐵的便利性和成本效益。

靜脈內鐵化合物的最佳劑量策略取決於製劑的類型，患者的體重和血紅蛋白濃度。校正血紅蛋白所需的鐵量可以使用Ganzoni方程[181]計算，通常被認為是金標準，儘管這個公式可能低估了當目標血紅蛋白為13 g / dL和儲存鐵為500 mg時所需的鐵用於確定個體鐵缺乏[129]。由於這個公式在臨床實踐中不方便[129,144]，已經公布了更簡單的總鐵需求估算方案[38,182]，包括一個簡單的方案來預測鐵羧基麥芽糖的個體鐵需求[142]，也可用於臨床給予其他靜脈注射鐵劑的實踐[38]。值得一提的是，缺鐵性貧血患者即使靜脈注射鐵劑也沒有反應（即4周內血紅蛋白增加≤2g / dL），在排除其他貧血原因後，還需要重組紅細胞生成刺激劑。作為維生素缺乏症[183,184,185]。

7.2.鐵補充後患者的監測

最後但同樣重要的是，應該記住，補充鐵後，IBD中的鐵缺乏常複發[143]。因此，定期監測，例如，治療期間每3個月一次，一旦血紅蛋白值正常化並且鐵儲備得到補充（即預防性治療），一年後再次定期監測，對評估是否需要再治療至關重要[73]。這種積極的貧血管理概念不僅可以改善IBD患者的生活質量，而且可以帶來經濟效益。然而，我們缺乏關於何時停止補鐵治療的可靠數據，以避免鐵過載，這可能由於鐵催化形成有毒自由基而引起副作用[31]。最近關於透析患者貧血管理的指南表明，鐵蛋白水平高達500 ng / mL似乎是安全的，這也可能是IBD和貧血患者管理中有用的上限[186]。

這導致了以下問題：（1）治療起點和終點（即何時開始補鐵治療以及什麼時候停葯？）和（2）是否應根據不同的方法區別對待缺鐵性貧血。潛在的疾病？從後一點開始，一般來說，基於飲食中鐵攝入不足和/或血液流失增加而患有純缺鐵性貧血的受試者以及沒有或幾乎沒有炎症跡象的缺鐵性IBD患者應該首先被推薦給口服鐵療法。但是，這樣的建議可能會有一些警告。口服鐵替代療法在伴隨炎症的情況下效率可能有限，這通常與鐵調素濃度增加有關，導致對鐵療法的反應受損[84,187]。然而，在炎症環境中真正的鐵缺乏導致鐵調素減少並且能夠使十二指腸鐵吸收，儘管程度低於健康對照個體[21,62,63]。其次，補鐵可能是傳染病地方性負擔區域或活動性感染患者的問題，因為鐵是許多微生物的必需生長因子，也會對抗菌免疫反應產生影響[188]。因此，膳食鐵強化策略與感染風險增加有關，如瘧疾，細菌性腦膜炎，細菌性肺炎和病毒性腹瀉以及感染相關死亡率上升[189,190]。

7.3.鐵補充的一般注意事項

雖然血紅蛋白的正常化似乎是缺乏炎症的缺鐵性貧血患者的合理讀數[31]，回顧性數據，主要來自慢性腎病患者，其特點是低度炎症，表明與輕度貧血患者相比，血紅蛋白正常化似乎與死亡率增加相關[28,191,192]。這導致了不同社會的建議，即在存在炎症性疾病（包括癌症或自身免疫性疾病）的情況下，目標血紅蛋白濃度應略低於正常水平[28,31]。然而，這是來自觀察性研究的數據的推斷，並且對於IBD患者是否也是如此也是未知的。

重要的是，靜脈補鐵治療後，可能由遊離鐵釋放引起的危及生命的反應很少見[127,193]。因此，應該採用實際建議來最小化過敏反應的風險，例如，通過評估任何先前的不良反應，多種藥物過敏或嚴重的特應性反應。此外，可以考慮降低輸注速率以及維持配備有復甦設施的適當人員配備的場所[127]。一個未完全理解的問題是某些患者發生低磷血症，特別是與鐵 - 羧基麥芽糖給葯有關。不常見的是，低磷血症可能變得嚴重且危及生命，並且可能與FWF23和維生素D途徑的改變有關，儘管該網路的細節以及識別危險患者的措施迄今為止尚無法獲得[194]。

除非缺鐵嚴重，否則患有炎性疾病的患者對口服鐵療法的反應很差。較新的鐵製劑，如鐵麥芽糖，已被證明能夠糾正靜息性IBD患者的輕度貧血[110]，但是在IBD炎症中是否也是如此，仍有待確定。然而，在基於鐵限制性紅細胞生成的炎症和貧血患者以及非炎症驅動的嚴重缺鐵性貧血患者中，需要快速恢復耗盡的鐵儲備，靜脈注射鐵似乎是首選治療方法。儘管如此，來自後一概念證明的研究證據相當恐怖[179]，我們仍然缺乏前瞻性試驗的數據，這些試驗是關於靜脈內鐵製劑對更晚期炎症患者的療效。

8.結論

在這裡，我們總結了缺鐵在IBD環境中的影響和病理生理學。提供診斷標準以及區分功能性和真實性鐵缺乏的方法。我們還討論了目前可用的藥物，並評論了治療IBD患者的醫生應該考慮的問題。因此，治療醫師需要更多地關注貧血和缺鐵的管理，以改善IBD患者的整體健康狀況 - 實際上並沒有得到應有的重視。雖然我們缺乏鐵補充策略對IBD病程影響的知識，但炎症的控制對於治療這種腸道疾病的貧血至關重要。

鑒於過去十年內引入的新型靜脈注射高劑量鐵替代方案，對於靜息疾病階段輕度和無併發症缺鐵性貧血（血紅蛋白≥10g / dL）的IBD患者，首選口服鐵治療除非先前的併發症已經過觀察到，包括反應不充分（4周內血紅蛋白增加

最後，應該強調的是，鐵補充後鐵缺乏常常會複發[143]，特別是當IBD活動得不到很好控制時，應該強調定期監測以評估是否需要再治療[73]。然而，我們仍缺乏何時停止補鐵治療的可靠數據，以避免因鐵過載引起的副作用。因此，有必要對來自不同學科的科學家和醫生進行大規模，精心設計的協作性前瞻性試驗，以評估與缺鐵性貧血相關的IBD管理的真正影響。

丁香葉