2018年新型口服抗凝葯臨床研究歲末盤點：給患者最安全有效的抗凝

曾經，從一束髮霉的稻草到強效滅鼠藥，再到蛻變為抗凝葯，華法林已成預防腦卒中或其它血栓性疾病的經典。但華法林的諸多局限性，加之時代的變遷和進步，使得達比加群酯等新型非維生素K拮抗類口服抗凝葯（NOAC）站在了抗凝治療的前沿。

臨床試驗數據是藥物臨床應用最好的依據。過去一年裡，NOAC在不同類型患者中的探索有喜有憂，比如NAVIAGTE ESUS研究中，利伐沙班就不敵阿司匹林，還增加172%的大出血風險；不過RE-SPECT ESUS研究倒顯示達比加群酯更「貼心」：與阿司匹林相比，有助於預防致殘性腦卒中，且出血風險相似。路漫漫其修遠兮，NOAC還需不斷探索。

1、NAVIAGTE ESUS：預防來源不明的栓塞性腦卒中複發，利伐沙班落敗阿司匹林且出血風險高

來源不明的栓塞性腦卒中（ESUS）這種隱源性腦卒中，具有很高的複發率，然而，目前標準治療是抗血小板治療，規範的抗凝治療尚未建立。用NOAC進行二級預防如何？

NAVIGATE ESUS研究就低劑量利伐沙班和阿司匹林進行了探索，但結果表明，利伐沙班（15 mg,qd）在預防ESUS複發方面並不優於阿司匹林（100 mg,qd），反而會增加172%的大出血風險^[1]。由於出血風險過高，研究提前終止。

圖1利伐沙班組和阿司匹林組在預防來源不明的栓塞性腦卒中複發方面主要療效和安全性比較

2、RE-SPECT ESUS研究：對於降低來源不明的栓塞性腦卒中，達比加群酯可減少致殘性腦卒中複發

相比於NAVIGATE ESUS研究的鎩羽而歸，RE-SPECT ESUS研究則帶來截然不同的消息。

RE-SPECT ESUS研究為一項隨機雙盲的研究，研究結果顯示，與阿司匹林組相比，腦卒中事件再發無顯著差異。但對於致殘性腦卒中複發方面，達比加群酯優於阿司匹林（0.6% vs 0.9%，P=0.04）。出血風險與阿司匹林組類似。

3、COMMANDER HF研究：低劑量利伐沙班未能改善竇性心律心衰患者預後

心衰與凝血酶相關途徑的激活有關，合併房顫的心衰抗凝是常規，竇性心律心衰抗凝能否有獲益？COMMANDER HF研究帶來了否定答案^[2]。

COMMANDER HF研究是在合併冠心病的竇性心律心衰患者中進行的一項隨機雙盲研究。

結果顯示，規範心衰治療基礎上加用低劑量利伐沙班（2.5 mg，bid），未能降低這些左心室射血分數下降心衰患者的全因死亡、心肌梗死或卒中複合事件發生率（25% vs 26.2%，P=0.27），也未能改善心衰住院。

4、MARINER研究：靜脈血栓栓塞症高風險患者出院後服用利伐沙班未改善硬終點

靜脈血栓栓塞症（VTE）風險增加的患者院內抗凝已有定論，不過雖然出院後風險依舊會持續6周甚至更長時間，但抗凝治療卻尚存爭議。

多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，MARINER研究對此進行了進一步探索^[3]。

結果顯示，這類患者出院後服用利伐沙班45天，未改善癥狀性VTE和VTE相關死亡的複合終點；但在減少非致命性癥狀性VTE方面優於安慰劑，且出血併發症發生率低。

圖1服用利伐沙班和安慰劑的兩組患者出院後45天癥狀性VTE和VTE相關死亡的發生情況比較

5、GLORIA-AFⅡ期研究：亞洲人群應用達比加群酯安全有效

以RE-LY為代表的一系列隨機對照臨床試驗已證明了達比加群酯的安全性和有效性。而近期在第29屆長城國際心臟病學會議上發布的GLORIA-AF Ⅱ期亞洲人群亞組分析結果又添新證：亞洲人群應用達比加群酯安全有效。

隨著達比加群酯在我國獲批上市，這無疑為臨床實際應用加了顆「定心丸」。

GLORIA-AF Ⅱ期研究共納入3070例亞洲患者，占患者總數的20.1%，其中使用達比加群酯治療的人數為655例。隨訪2年結果顯示，亞洲患者的腦卒中和大出血發生率低，達比加群酯安全有效。

表1達比加群酯在亞洲人群治療的臨床結果

不過值得注意的是，GLORIA-AF Ⅱ期研究顯示，亞洲地區非瓣膜病性房顫患者接受抗凝治療比例雖有所改善，但也僅為55.2%，與全球其他地區相比，接受阿司匹林等抗血小板藥物治療的比例以及未接受任何抗栓治療的比例仍較高。房顫患者腦卒中預防的規範化還是個問題。

圖1全球各地區非瓣膜病性房顫患者接受抗栓治療的情況比較

6、RE-VERSEAD亞組分析：特異性逆轉劑為安全使用達比加群酯「保駕護航」

服用抗凝藥物的患者發生緊急事件需要手術，怎麼處理？之前，RE-VERSE AD試驗證明，NOAC特異性逆轉劑依達賽珠單抗可數分鐘起效，立即、完全和持續地逆轉達比加群酯抗凝作用，方便臨床醫生更好處理緊急情況^[4]。

而RE-VERSE AD亞組分析再次證實，不論患者創傷情況、年齡、合併症、腎臟功能以及血液動力學穩定性如何，依達賽珠單抗均可快速完全、安全地逆轉達比加群酯的抗凝作用^[5]。

RE-VERSE AD研究，共入組39個國家173家研究中心的503例應用達比加群酯的患者，其中301例為出現無法控制或危及生命的出血患者（A組），202例為需要介入性手術或緊急手術等臨床干預的患者（B組）。

而RE-VERSE AD亞組分析，則主要分析了A、B組中114例創傷患者。其中最常見的是，因摔倒而至頭部開放性或閉合性創傷以及骨盆或髖骨骨折。所有患者均靜脈給予一劑依達賽珠單抗（5 g）。

結果顯示，114例患者均沒有再給予依達賽珠單抗而達到100%逆轉抗凝作用，且無藥物不良事件發生，血栓事件發生率較低，與研究中全隊列結果一致。

7、RE-DUAL PCI亞組分析：房顫冠脈介入患者應用達比加群酯+P2Y₁₂抑製劑雙聯治療安全有效

對房顫伴冠心病患者行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）後，應用NOAC聯合抗血小板藥物的效果如何？

之前RE-DUAL PCI研究交出了一份滿意的答卷：達比加群酯+P2Y₁₂抑製劑雙聯治療組的大出血和臨床相關非大出血事件發生率顯著低於華法林+雙抗的三聯治療組；達比加群110 mg和150 mg雙聯治療組的主要安全性終點風險分別比華法林三聯治療組降低48%和28%（相對差異），總血栓栓塞事件的發生率相似^[6]。

臨床情況是紛繁複雜的，不同情況的患者療效如何？RE-DUAL PCI研究也進行了不同的亞組分析。

其中一項亞組分析根據患者臨床或PCI手術複雜性因素等進行了研究^[7]，還有一項主要針對是否伴有糖尿病有所差異進行了分析^[8]，另外一項就不同體重指數患者進行了分析^[9]。

結果表明，在大出血風險方面，臨床或PCI手術複雜性對達比加群酯雙聯療法與華法林三聯療法的療效比較沒有顯著影響。即不論是否伴有臨床或PCI手術複雜因素，其結果都與RE-DUAL PCI的總體結果一致，使用達比加群酯都會獲益。

同樣在另外兩組亞組分析中，不論患者是否合併糖尿病及患者體重指數如何，使用達比加群酯的獲益仍然存在。

紙短言長，2017年達比加群酯等NOAC還有很多「故事」，不論如何，NOAC在很多臨床情況下越來越有用武之地。

抗凝治療的新時代已來臨。

參考文獻：

[1]Hart RG , Sharma M , Mundl H, et al. Rivaroxaban for stroke prevention after embolic stroke of undetermined source[J]. N Engl J Med, 2018, 378(23): 2191-2201.

[2]Zannad F, Anker SD, Byra WM, et al. Rivaroxaban in patients with heart failure, sinus rhythm, and coronary disease[J]. N Engl J Med, 2018, 379(14): 1332-1342.

[3]Spyropoulos AC, Ageno W, Albers GW, et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after hospitalization for medicalillness[J]. N Engl J Med, 2018, 379(12): 1118-1127.

[4]Pollack CV Jr, Reilly PA,van Ryn J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal - full cohort analysis[J].N Engl J Med, 2017, 377(5): 431-441.

[5] Pollack C, Van RynJ, Reilly P, et al. Trauma victims requiring dabigatran reversal with idarucizumab in RE-VERSE AD[J]. Eur Heart J, 2018, 39 (Suppl): 826.

[6] Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2017, 377(16): 1513-1524.

[7] Mauri L, Steg PS, Bhatt DL,et al. The effect of PCI complexity on the efficacy and safety of dabigatran dual therapy vs warfarin triple

therapy in atrial fibrillation: a subgroup analysis from the RE-DUAL PCI trial [J]. Eur Heart J,2018, 39 (Suppl):653.

[8]Maeng M, Steg PG,Bhatt DL, et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran vs triple therapy with warfarin after PCI in patients with atrial fibrillation and diabetes mellitus (a RE-DUAL PCI subgroup analysis) [J]. Eur Heart J, 2018, 39(Suppl): 1090--1091.

[9]De Caterina R, Lopez Sendon JL, Mehta S, et al. High body mass index and outcomes of dual antithrombotic therapy with dabigatran and a P2Y₁₂inhibitor inpatients with atrial fibrillation undergoing PCI: Results from RE-DUAL PCI[J]. Eur Heart J, 2018, 39 (Suppl):458.

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