三年殺死5000萬人！史上最致命疫情的肆虐史，或被10張切片改寫

一個世紀前英國軍事病理學家William Rolland製作的人體組織切片，目前保存在美國亞利桑那大學。

攝影：Mamta Popat

一個世紀前，西班牙大流感在3年內奪走了全球5000萬人的生命，成為史上死亡人數最多的疫情。在這次災難背後，是一個個困擾了病理學家近百年的疑團。西班牙大流感的病毒源自何處？它的傳播路徑是怎樣的？

一批於百年前製作、意外保留至今的病理學切片，成為破解大流感謎團的關鍵性線索。運用這些材料，科學家重寫了西班牙大流感的歷史，並且初步解答了大流感期間最奇異的現象——年近30、身體最為健壯的青年人，為什麼在這次疫情中有著極高的死亡率？

撰文 | Helen Branswell

翻譯 | 施懌

審校 | 吳非

某天深夜，對1918年西班牙大流感著迷的亞利桑那大學演化生物學教授Michael Worobey正在瀏覽網頁，他希望找到一戰時期英國軍醫William Rolland的後代。

西班牙大流感暴發前一年，英國軍醫、病理學家William Rolland撰寫過一份報告。在這份報告中，Rolland記述了一些英國士兵在法國感染一種極為致命的呼吸道疾病的案例。Worobey想在一個世紀後，找到Rolland當年留下的標本。

Worobey在幾小時內找到了一位可能的聯繫人，並給他發了一封電子郵件。在5000英里之外的大西洋彼岸，一位英國退休家庭醫生收到了Worobey的郵件，並立刻給了回復。

當Worobey讀到回復郵件時，他大吃一驚。「我差點從椅子上摔下來，真的，」他回憶道，「我真的激動得哭了。」

Michael Worobey正在取人體組織切片。

攝影：Mamta Popat

Worobey聯繫的人名叫Jim Cox，後者碰巧保存了一批Rolland製作的的人體組織切片。如今，這些經幾代人相傳的切片幫助我們重新認識1918年西班牙大流感的起源及傳播過程。

這一故事頗具傳奇色彩。隨著Worobey團隊逐漸破解埋藏在這些時空膠囊內的秘密，我們對那場災難的認識將開啟全新的篇章。

Worobey在幾年前就已經擁有了這些切片，但他沒有在第一時間分析這些切片，而是選擇了等待——等待他的團隊開發出研究這些切片的技術。他們希望在保證將切片妥善保管並歸還給所有者的前提下，從每個切片中提取出一小塊組織樣本。畢竟對切片的所有者，Rolland的後裔們來說，這些切片也是無價的傳家寶。

「我們試過從其他類似的切片中提取一小塊標本，但每次都搞砸了。在找出不破壞整張切片而只提取出部分標本的最好方法之前，我們不會貿然打開這些珍貴的切片，」Worobey解釋道，「這事要做，就必須一次性乾淨利落地完成。」

揮之不去的謎團

從1918年到1920年，西班牙大流感一波又一波地席捲了全球，導致全球約5000萬人喪生，是已知的史上最致命傳染病暴發事件。令人不解的是，當時的許多死者都年近30，正值壯年。

在美國聖路易斯，衛生工作者準備搶救1918年大流感的感染者。

圖片來源：美國國會圖書館

西班牙大流感發生在人類進入分子病毒學時代之前。當時的人們甚至還不知道是什麼導致了流感，流感病毒於1930年才被首次發現。在隨後的幾十年里，人們認識到那次大流感是由甲型H1N1流感病毒引起的。上世紀90年代末，美國陸軍科學家發現並破譯了這種病毒的遺傳密碼。

儘管如此，我們依然不清楚，這種病毒究竟何時何地開始在人群中傳播。

歷史學家John Barry在2004年暢銷書《大流感》(The Great Influenza)中概述了一種主流理論，該理論認為這種病毒是在從其他宿主侵入人體後，於1918年1月首次出現在堪薩斯州的哈斯凱爾縣。

那年春天，這種病毒一直在傳播，不過沒有引起嚴重的疫情。然而，到了第二年秋天，一場發病率和致死率都高得離譜的流感突然暴發，世界各地的醫院人滿為患，殯儀室也不堪重負。

但也有人提出了不同的理論。

「不僅僅是美國堪薩斯州，在其他研究中，英國、法國和中國都被列為可疑的大流感起源地。但我不認為有任何聲明能為大流感下定論。」澳大利亞歷史學家Niall Ferguson說道，他也在研究1918年大流感的起源。

另一個未解之謎是：大流感在年輕人的死亡率高得驚人。即使是普通流感也能致人死亡——僅在美國，每年就有1.2萬~7.9萬人死於流感。但是普通流感的受害者通常是免疫力較低的小孩和老年人。當以年齡為X軸，以死亡率為Y軸繪製死亡曲線時，圖像呈「U」形。

但在1918年的大流感事件中，死亡曲線呈現出獨特的「W」形——第三個峰值來自近30歲的年輕人，一個通常能很快從疾病中恢復的年齡段。

這是怎麼回事？

抓住細微的線索

Worobey的研究聚焦在病原體的起源，他善於從那些被其他人遺忘的材料中挖掘線索。幾年前，他和同事共同發表的一篇論文曾成為頭條新聞，該論文指出，曾在美國艾滋病流行早期的傳言中被貼上「零號病人」(Patient Zero)標籤的空姐Gaetan Dugas並不是第一個將HIV帶到北美的人。

Worobey及其團隊開發出了從以往的醫學樣本中挖掘感染證據的技術。對於1918年的大流感，Worobey相信，導致那次大流感的病毒不可能突然在1918年從另一宿主傳染給人類。這基於一種病毒傳播理論：某種病毒一旦開始在人群中傳播，就會暴發。他分析了病毒的8個基因，結果指向了一個截然不同的過程：該病毒的出現經歷了兩個階段。

Worobey說：「這個過程就好比，我找到一條線索然後順藤摸瓜，一點點發掘故事的全貌。」

他認為帶有H1血球凝集素（流感病毒表面蛋白的一種，人們基於這類蛋白，給流感病毒的「H」部分命名）的流感病毒很可能在19世紀90年代末或20世紀初就已開始在人群中傳播，後來與禽流感病毒發生基因交換，最終形成了造成1918年大流感的H1N1病毒。

他還指出，早在1918年之前的幾年裡，造成大流感的H1N1病毒就一直在致人生病，這一觀點與當前的主流觀點不符。

檢驗觀點的方法

澳大利亞歷史學家Ferguson偶然注意到了1917年發表在《柳葉刀》上的兩篇期刊文章。其中一篇是Rolland及兩名同事對發生在法國一家英軍醫院的疫情的描述。另一篇是Adolphe Abrahams醫生的論文，描述了出現在倫敦西南部奧爾德肖特的一家軍事醫院中的類似病例。

Rolland發表在《柳葉刀》上的文章激起了Worobey的好奇心。《化膿性支氣管炎：對駐紮在法國某基地的英國軍隊中發生的病例的研究》——正如標題所述，這篇文章描述了法國西北部埃塔普勒軍事醫院中的嚴重呼吸道疾病。

「患有這種罕見致命疾病的患者表現出非常獨特的癥狀，這足以定義為一種新的臨床癥狀」，他們在論文中寫道。許多男性患者出現了紫紺，這是缺氧導致的皮膚髮藍。

在對西班牙大流感患者的描述中也廣泛提到了紫紺。多年來，不少科學家和歷史學家推測，1916~1917年冬季在埃塔普勒暴發的疫情正是大流感的一部分。

Worobey注意到，Rolland作為病理學家發表了這篇論文。他知道，病理學家會為了教學目的採集和保存組織樣本。那麼Rolland當年採集的標本保存下來了嗎？如果保存下來了，它們現在在哪裡？

這就是開篇提到的故事的起因。Worobey找到了Rolland的訃告，注意到他有一個名叫Charles的兒子。在後續的搜索和發掘中，他又找到了Rolland兒子的訃告。這份訃告對Charles Rolland一生的描述所表現出的溫情和深情，讓Worobey懷疑訃告的作者是Charles的親戚。

事實證明，Worobey運氣不錯。

大約在他開始上網搜索的四個小時之內，Worobey找到了訃告作者Cox的電子郵箱。在英國，Cox收到了一封陌生人發來的電子郵件，郵件中提出的三個問題讓Cox大吃一驚。郵件問道：Charles Rolland的訃告是你寫的嗎？Charles Rolland是1917年在《柳葉刀》上發表過一篇文章的William Rolland醫生的兒子嗎？Rolland當年製作的病理標本（如果有）現在還在嗎？

「那真是一封非同尋常的郵件，」Cox說，他是Charles Rolland的女婿，「而且我想，更能讓Worobey和我都感到震驚的是，我對這三個問題的回答是：『是的』，『是的』以及『是的』。」

Worobey親自和Cox夫婦一起在倫敦吃了晚飯，在拜訪了Cox夫婦位於凱斯維克鎮的家之後，他們終於同意讓Worobey帶走10張切片用於研究，這10張切片來自埃塔普勒的呼吸道病人。

病理學家William Rolland的教學標本，其中包括了1917年採集自法國的人體組織切片。

圖片來源：Jim Cox

Worobey說：「這些標本能完好地保存下來真是個奇蹟，因為當時採集標本的軍事醫院在戰爭結束後的幾個星期內就被拆除了。」

對Rolland樣本的研究可以證明，西班牙大流感事實上並非始於1918年，也並非始於堪薩斯州。換句話說，1917年初感染埃塔普勒的士兵的病毒，可能是大流感最早的跡象之一。

即使Worobey最終發現事實並非如此，William Rolland的病理切片也將改寫流感的歷史。即使他們只能證明這些士兵感染的是某種H1型流感病毒的前體，也讓我們重新認識了西班牙大流感暴發前夕的故事。

「如果這些可怕的病毒的確曾在1918年之前低調地傳播了很長一段時間，對我來說會很有趣，」Worobey說，「那將意味著我們有更多的東西要搞明白，比如究竟是什麼力量讓病毒在暴發前保持著低水平。」

「W」形曲線的成因

Worobey還希望破解另一個謎題：西班牙大流感死亡率呈現出「W」形曲線的原因。對此，他已經有了初步的理論。

說到流感，越來越多的證據表明，人體的免疫系統對童年時第一次接觸過的病毒反應最佳。這種現象叫做免疫記憶。隨後感染的病毒與第一次感染的病毒親緣關係越遠，免疫系統對抗它的效果就越差。

1889年，一起由H3N8病毒引起的流感疫情曾席捲全球。這種病毒很可能與1918年的病毒沒有相同的基因；此外，這兩場大流感中的病毒分別屬於流感病毒家族樹的不同分支，也就是說，在西班牙大流感中，因H3型流感病毒感染而產生的抗體，不能為H1型流感病毒感染提供適度的「交叉保護」。

Worobey在論文中展示了一幅令人信服的圖表：在1889年前不久出生的人，在1918年正好接近30歲了。正是這個年齡段的人構成了西班牙大流感死亡率「W」曲線中罕見的峰值。

比這群受影響最嚴重的人稍年輕一點的人群，似乎更容易經受住這場災難，Worobey因此相信他們很可能接觸過某種更早版本的西班牙大流感病毒。

弄清楚在1918年之前曾發生過哪些流感病毒疫情，有助於解釋由西班牙大流感中非同尋常的模式，或許也能進一步支持免疫記憶理論。

Rolland製作的病理切片會不會攜帶著某種百年前流行過的流感病毒？Worobey正努力控制自己，不要期望過高。

「十有八九，我們根本不會有結果。科研就是這樣，我們得正確地看待它，」他承認，「但如果我們真的發現了點什麼，無論是什麼與流感有關的，都將是非常有趣和有益的。」

https://www.statnews.com/2018/12/05/1918-spanish-flu-unraveling-mystery/

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