二甲雙胍可以影響745種蛋白活性，難怪它抗癌抗衰老

　　來源：奇點網

　　二甲雙胍被譽為神葯，但它依舊神秘。

　　大量的研究證實二甲雙胍能降糖、防癌抗癌，甚至還能抗衰老、抗霧霾；但遺憾的是，這些功效背後的分子機制至今鮮為人知。

　　近日，加拿大蒙特利爾大學的Stephen W。 Michnick教授團隊，憑藉他們開發的一項新技術，讓我們得以一窺二甲雙胍在分子層面對生命體的神奇影響。

　　基於這項技術，他們發現二甲雙胍至少能影響745種蛋白的活性，而這些蛋白按照功能分屬代謝、信號傳遞、轉運等4大類。在一定程度上，讓我們明白了二甲雙胍兼具降糖、防癌抗癌和延緩衰老的原因。他們的這項研究成果刊登在頂級期刊《細胞》雜誌上[1]。

Michnick教授的表情很喜感

　　從1656年，英國植物學家兼醫生Culpeper首次報道山羊豆能降血糖[2]；到1922年，愛爾蘭化學家首次合成出二甲雙胍[3]；再到2011年，二甲雙胍被列入世界衛生組織基本藥物清單[4]。

　　二甲雙胍已經成為全世界處方量最大的口服降糖葯。不過，二甲雙胍進入人體之後，結合的靶點到底是啥，目前還不清楚，有研究說可能是單靶點，有研究說應該是多靶點[5]。

　　搞不清楚藥物的作用靶點，就不能深入地認識疾病，難以開發更加有效的藥物。其實啊，目前不少藥物都面臨這樣的問題。

　　Michnick教授團隊認為，目前的技術手段都不好使啊。於是他們基於蛋白片段互補分析（PCA）技術，開發了「同源物動力學」蛋白片段互補分析（hdPCA）技術。

蛋白在細胞內的命運，以及hdPCA

　　這個技術看名字挺複雜，實際上啊，也確實非常複雜。

　　簡單來說，是這樣的。在自然界中啊，有些蛋白質比較獨特，把它切成兩段，這兩段都沒有功能，一旦這兩段蛋白相遇，它們就會結合在一起，組成完整蛋白，對應的功能就會恢復正常。這就是所謂的蛋白片段互補。

　　例如，對細胞存活和增殖至關重要，催化二氫葉酸還原成四氫葉酸，為嘌呤和胸苷酸合成提供前體的二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase，DHFR）。

　　如果奇點糕想研究某兩個蛋白質（X和Y）之間是否有相互作用，我可以在DHFR已經缺失的細菌里，把DHFR的前半截連在X上，把DHFR的後半截連在Y蛋白上，然後在培養基里加入二氫葉酸。你應該已經猜到了。如果這個細菌活下來了，那就說明，X蛋白和Y蛋白勾搭在一起了，DHFR的功能恢復了；如果細菌都死了，那就說明X蛋白和Y蛋白沒有結合。

　　這個就是蛋白片段互補分析（PCA）技術了。

先看看hdPCA的技術原理，再看後文

　　不過呢，Michnick教授團隊要研究的不是蛋白質之間的相互作用，而是在藥物的處理下，單個蛋白質的狀態。所以他們對PCA技術做了改進，將報告基因的兩段都連在同一個蛋白上，然後通過有性生殖獲得雜合子（如上圖）。如果某種蛋白起作用需要自身聚合，那麼這種聚合就會讓細胞生存；如果這個蛋白髮揮作用恰巧不需要自身聚合，那麼就死亡。

　　你可能也看出來了，這種方法會漏掉那些發揮作用不需要聚合的蛋白。當然這就是這個方法的缺陷，不過有研究表明，生物體內的蛋白複合物比例可能並不低，有些生物至少有50%的蛋白質要形成同源聚合物[6]。

　　技術平台在酵母體內搭建好之後，研究人員首先用免疫抑製劑雷帕黴素作為檢驗平台可靠性的藥物。這個藥物不僅作用靶點明確，而且還有比較齊全的資料庫可以用來驗證這個平台的分析結果[7]。

　　雷帕黴素的分析結果不僅驗證了hdPCA平台的可靠性，並且還發現蛋白片段互補信號低，也就是某個蛋白形成同源聚合體的能力弱，與蛋白活性降低相關；反之，與蛋白活性增強相關。

　　這些研究成果，為研究靶點不明確的二甲雙胍奠定了良好的基礎。

四大版塊兒的眾多蛋白活性受影響

　　當研究人員用二甲雙胍來篩選時，他們發現有342個蛋白的信號增強，403個蛋白的信號減弱。研究人員把這745個蛋白分成了代謝、信號傳導和調節、轉運和其他過程等4大類。

　　從糖代謝的角度而言，之前有研究表明，二甲雙胍可以刺激細胞攝取葡萄糖，降低糖異生和細胞呼吸能力，並增加甘油和乳酸的濃度[8]。hdPCA篩選顯示，參與葡萄糖轉運的蛋白信號增加，降解糖異生酶的蛋白信號增加，以及甘油和乙醇生產的酶信號增加；而檸檬酸循環和氧化磷酸化相關的蛋白hdPCA信號降低。這與之前的發現相吻合。

看看這個圖，二甲雙胍幾乎影響了糖代謝通路上的大部分蛋白（藍色代表活性增強，紅色代表活性被抑制），讓糖「有去無回」

　　從衰老和癌症的角度而言。二甲雙胍處理之後，與衰老有關的蛋白hdPCA信號降低，這與之前在長壽酵母中觀察到的結果一致。而且，促進乳腺癌的TOR通路信號也降低，說明也受到了二甲雙胍的抑制。有趣的是，二甲雙胍似乎可以促進DNA的修復，因為與DNA修復相關的蛋白信號顯著升高。看來，二甲雙胍抗癌防癌是有依據的。

　　最後，讓研究人員感到驚喜的是，二甲雙胍對細胞鐵代謝的影響。從hdPCA信號的變化來看，二甲雙胍似乎導致細胞表現出全面的鐵缺乏現象。實際上，在鐵被限制的情況下，研究人員已經在多種生物中觀察到呼吸能力降低、葡萄糖攝取增加、甘油產量增加、TOR途徑抑制、壽命增加和DNA修復激活。這也暗示，鐵代謝途徑，可能是二甲雙胍作用的重要靶點。

　　總之，Michnick教授團隊的這項研究，讓我們對二甲雙胍之神，有了一定的認識。後面想要進一步研究二甲雙胍對具體疾病的作用機制，這個研究裡面有豐富的材料值得去挖掘。

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