台灣學者報道合成具抗流感病毒活性的奧司他韋羧酸及其衍生物

導 讀

抗病毒藥物達菲（奧司他韋磷酸鹽），易於內源水解，使得奧司他韋羧酸（OC）成為有效的具有抑制病毒神經氨酸酶（NA）活性的抗流感病毒藥物。GOC是胍基取代OC的5-氨基的衍生物。近日，台灣大學學者報道設計合成了一系列OC和GOC的衍生物，並研究了它們的抗流感病毒活性，相關研究發表於European Journal of Medicinal Chemistry，題為「Boronate, trifluoroborate, sulfone, sulfinate and sulfonate congeners of oseltamivir carboxylic acid: Synthesis and Anti-influenza activity」。

結果速覽

活性研究表明，GOC衍生物比相應的OC衍生物具有更好的NA抑制作用和抗流感活性。GOC磺酸衍生物(7b)是最有效的抗流感化合物，對野生型H1N1病毒的EC50=2.2nM，可能是因為磺酸7a比GOC具有更好的親脂性，與NA活性位點的三個精氨酸殘基(R 118，R 292和R 371)具有更強的相互作用。三氟硼酸酯、碸酯和磺酸鹽酯雖然不含酸性質子，但仍然存在明顯的NA抑制活性，表明極化的B?F和SO鍵與三個精氨酸基元仍有較強的相互作用。

化合物結構如下圖：

小結

本研究首次合成了OC和GOC的硼酸鹽、三氟硼酸鹽、碸、磺酸鹽和磺酸鹽衍生物，所有的化合物都做了NA抑制活性和抗流感病毒活性測試，GOC衍生物比OC衍生物具有更好的抑制作用。C-5氨基（胍基）、C-4醯胺基、C-3戊氧基與NA的S2-S5位點的相互作用和取代的羧酸根離子或其生物電子等排體與三個精氨酸殘基的相互作用是這類化合物具有NA抑制活性的主要原因。磺酸基取代的化合物7a和7b具有很強的NA抑制活性，在這些篩選的化合物中，7b具有最好的抑制作用（EC50=2.2nM）。此外，磺酸(7a/7b)>亞磺酸(6a/6b)>硼酸(2a/2b)的NA抑制活性順序似乎與其酸性強度有關，因此磺酸基能表現出最強的相互作用。然而，酸度可能不是影響與NA的親和力和病毒抑制能力的唯一因素。例如，亞磺酸衍生物6a(IC50=22nM)低於OC(IC50=1.8nM)，儘管亞磺酸(pKA=2.0)強於羧酸(pKA=4.5)。另一方面，亞磺酸衍生物6b在細胞實驗中表現出與GOC相當的抗流感活性，即使6b具有更低的NA抑制活性。這個結果大概是與6b增加細胞通透性的親脂性有關。與此理論一致，OC和磺酸衍生物7a具有相似的NA抑制活性，但7a具有更強抑制作用，即更強親脂性表現出更好的抗流感活性。研究還表明，三氟硼酸酯(3b)、碸(4a/4b/5a/5b)和磺酸鹽酯(8a/8b/9a/9b)具有良好的NA抑制活性，其IC50值在納摩爾範圍內。極化的B-F和SO鍵上的電負性氟和氧原子也能與三精氨酸基元產生足夠強的靜電相互作用。

ABSTRACT:Tamiflu readily undergoes endogenous hydrolysis to give oseltamivir carboxylic acid(OC) as the active anti-influenza agent to inhibit the viral neuraminidase (NA). GOC is derived from OC by replacing the 5-amino group with a guanidino group. In this study, OC and GOC congeners with the carboxylic acid bioisosteres of boronic acid, trifluoroborate, sulfone, sulfinic acid, sulfonic acid and sulfonate ester were first synthesized, starting with conversion of OC to a Barton ester, followed by halodecarb -oxylation to give the iodocyclohexene, which served as a pivotal intermediate for palladium-catalyzed coupling reactions with appropriate diboron and thiol reagents. The enzymatic and cell-based assays indicated that the GOC congeners consistently displayed better NA inhibition and anti-influenza activity than the corresponding OC congeners. The GOC sulfonic acid congener (7a) was the most potent anti-influenza agent, showing EC50?=?2.2?nM against the wild-type H1N1 virus, presumably because the sulfonic acid7awas more lipophilic than GOC and exerted stronger interactions on the three arginine residues (R118, R292 and R371) in the NA active site. Although the trifluoroborates, sulfones and sulfonate esters did not have acidic proton, they still exhibited appreciable NA inhibitory activity, indicating that the polarized B?F and SO bonds still made sufficient interactions with the tri-arginine motif.

原文網址：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.12.027

本期編輯：vetjamie

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