2017年3月，安吉麗娜·朱莉在倫敦的一個會議上，當時，她已完成乳腺切除與乳房再造手術。圖片來源：UK continues to lead on Preventing Sexual Violence in Conflict

撰文 | 王承志

責編 | 陳曉雪

2013年，好萊塢著名影星安吉麗娜·朱莉通過《紐約時報》發表公開信，宣布自己已經接受了雙乳乳腺切除及乳房再造手術。原因是她的醫生估計她有87%的可能性患上乳腺癌、有50%的風險患上卵巢癌。

醫生做出這樣的判斷是基於兩點：一是她有乳腺癌的家族史，她的媽媽和外婆都是因乳腺癌而去世；二是通過一種當時剛興起的技術——基因測序，檢測出朱莉攜帶有BRCA1/BRCA2兩個基因的突變。

朱莉的名人效應，加上基因測序技術的神秘讓這件事迅速成為熱點。基因測序在當時成為很多人眼中「可以預知疾病的神奇技術」。

朱莉表示，之所以公開這件事，是希望通過自己的行為告訴全世界的女性，「你們也可以有自己的選擇」。

但是，還有很多是朱莉沒有告訴我們的。基因測序從誕生到現在，已經發展成一個巨大的產業。根據美國聯合市場研究機構在今年12月14日發布的報告，2016年全球DNA測序市場約為52億美元，預計到2023年達到183億美元。

形形色色的基因檢測服務公司如雨後春筍般湧現出來，有的宣稱可以幫助找到孩子的天賦密碼，有的宣稱可以檢測到所有的遺傳疾病，有的甚至宣稱可以幫你找到另一半。

對於普通消費者來說，如果要接受基因檢測服務，那麼對這個行業有哪些必須要了解的事實？關於基因檢測，哪些是真相，哪些是謊言？

讓我們先從基因測序說起。

解碼人類DNA

20世紀40-70年代，科學家逐漸了解到生物的遺傳信息是DNA承載的，DNA的鹼基序列決定了生物的所有性狀，而控制每個性狀的序列被稱為基因。英國科學家弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）於1975年發明了「鏈終止法」DNA測序技術，也就是後來被稱為「桑格測序」的技術。從此，人類從分子層面認識了生物遺傳的本質。

1980年代起，美國領頭髮起了人類基因組計劃，其最終目標是把人類DNA全部進行測序。這個計劃不僅促進了人類對基因的理解，而且極大地促進了基因測序技術的成熟。各種基因晶元和二代測序的發展也讓基因測序的價格飛速下降。測序價格的下降，也促進了人們對疾病機制的了解。

當測序技術開始發展時，一些醫生和生物學家開始嘗試使用測序技術對一些已知由基因突變導致的疾病——比如遺傳病——進行診斷和研究。當時，基因測序的價格還不是普通民眾能夠接受的，這項技術也僅僅在科學研究中被使用。

隨著研究的深入，科學家發現一些其它疾病，比如癌症，也與眾多基因位點的突變有關。當測序成本降到大規模全基因組測序也能被接受時，人們又發現很多慢性疾病，比如糖尿病等也跟基因序列有關聯。

應用於臨床

基因測序用於臨床是近些年來醫學上的重大突破之一，特別是測序成本的降低，把以前難以做的診斷變得可行和簡單。

首先，以前難以確診的一些遺傳病現在可以廉價地獲得確診。其次，對於很多腫瘤來說，不同的基因型對於藥物（特別是靶向藥物和免疫治療類藥物）的反應有很大差別。例如，HER2陽性（過度表達）的乳腺癌病人對於曲妥珠單抗的響應性很好，而陰性的病人響應度卻很差。因此，現在的很多腫瘤的臨床治療指南都明確要求在使用一些藥物前對腫瘤的基因型進行檢測。

其次，隨著測序靈敏度和分析演算法的提升，一些腫瘤細胞DNA可以在血液中被檢測到。甚至，胎兒的DNA可以在母親的血液中被檢測到。對血液進行檢測的方法極大地促進了基因檢測的普及，這也就是我們現在所熟知的液體活檢技術。

去年，美國FDA批准了默沙東公司的「明星」PD-1抗體Pembrolizumab(派姆單抗)用於治療高水平微衛星不穩定性(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)的成人和兒童腫瘤不可切除或出現轉移的實體瘤患者。通俗地說，這個藥針對的不是一種特定的腫瘤（例如肺癌），而是針對特定的基因類型。這也是FDA歷史上第一次批准的以基因型而非腫瘤來源為治療對象的藥物。將來這類葯也會越來越多，真正把藥物帶入「精準治療」時代。而基因檢測也會成為這些治療的標準操作。

這些以實際臨床需求為前提，在有明確法規和專業醫生指導下的基因檢測以具體疾病為目標，檢測的效度和意義通常都有明確科學證據。特別是能夠解決一些以前無法解決的問題，而且也促進了靶向藥物、基因藥物等新葯的研發。

測序服務崛起

2002年，一家叫做Myriad的公司在美國丹佛和亞特蘭大地區的電視、廣播、雜誌等各種渠道刊登了一則廣告：該公司為有乳腺癌家族史的女性推出一款名為BRACAnalysis的檢測服務。這項服務檢測BRAC1、BRAC2兩個基因是否含有突變。此前有研究顯示，對於有乳腺癌家族史的女性來說，如果有這兩個基因的突變，70歲時乳腺癌的發病率將從10%提高至87%。

Myriad公司推出的BRACAnalysis試劑盒。圖片來源：www.extremetech.com

在此之前，普通民眾從不知基因檢測為何物，也不關心自己的基因和健康有什麼聯繫。在這則廣告的宣傳下，很多女性給婦科醫生打電話諮詢這種檢測。2007年，Myriad公司再次在紐約州，康涅狄格州，羅德島和馬薩諸塞州進行了大面積、全渠道的廣告推廣活動。

2013年，朱莉宣布因檢測到攜帶有BRAC1、BRAC2的基因突變，並且有乳腺癌家族史而接受乳腺切除術，一時引起轟動。這個事件也大大增加了基因檢測的普及程度。

當基因檢測從嚴格的醫療技術走向消費級技術時，其背後蘊含的巨大商機必然引起企業和資本的湧入。Myriad公司的成功很快引發了行業爆炸，隨著23andMe等公司加入戰團，各式各樣的基因檢測公司如雨後春筍般出現。而檢測的項目也從單純的遺傳風險發展到祖源分析等與醫學無關的項目，甚至出現了美膚基因、瘦身基因、天賦基因等娛樂化的分析項目。

對於這類沒有經過醫療諮詢就直接向消費者提供的基因檢測服務（Direct-to-consumer，DTC），醫學界有諸多批評的聲音。

2008年，《柳葉刀腫瘤學》編輯在該雜誌的評論文章中稱這類對癌症和其它疾病的檢測是「有缺陷且不道德的」。對於癌症來說，大部分散發性癌症都不是由單個位點突變，或者能夠通過有限的單核苷酸多態性（SNP）來確定。文章認為DTC僅僅檢測少數基因位點就給出某些疾病特別是癌症的建議是不負責任的。

2007年，美國人類遺傳學會也已對此發表文章認為：「消費者將受到DTC檢測的危害」。由於該領域監管政策模糊，行業缺乏統一標準。從技術上說，消費級的基因檢測基本採用晶元雜交的方式，其檢測的位點十分有限、靈敏度也較低。而基因檢測數據解讀需要精通醫學與遺傳學的專業人士，這樣的專業人士還遠不能跟得上行業發展的速度，這導致很多公司對數據的解讀很難保證質量。

另外，目前大部分基因位點SNP與疾病或者性狀的相關性都還沒有明確因果關係的科學證據。基因檢測公司的很多產品都是直接從相關性而非確證性研究的科研論文的結果衍生而來。即使有明確因果關係的例子如BRAC1, BRAC2突變和乳腺癌的關係，實際情況也是只有具有乳腺癌家族史的女性在攜帶這兩種突變時得乳腺癌的概率才大幅提高，而沒有家族史的女性即使攜帶這兩種突變其乳腺癌發病率也並不提高。

由於DTC公司很難提供專業的遺傳諮詢服務，其測試結果很容易讓消費者對檢測結果出現誤判。例如上述例子中，當沒有乳腺癌家族史的消費者檢測發現自己攜帶有BRAC1和BRAC2基因突變，很容易引起易患乳腺癌的錯覺和焦慮。而一些焦慮除了帶來心理負擔意外，還會導致消費者進行不必要的過度醫療檢查。

而對於基因檢測行業發展出的「娛樂項目」，例如「天賦基因」等實則和消費者望文生義想像的情形相距甚遠。一些公司甚至推出「基因相親」、「基因美容」、「基因推拿」等完全沒有科學依據的偽科學服務。這不能不讓以嚴謹為首要需求的醫學界為之憤怒。

國內某公司的「天賦基因」檢測廣告。

今年一篇被廣為流傳的文章，記述了因盲目相信無創產檢結果而導致眾多家庭生出有缺陷的嬰兒的悲劇。雖然文章以某知名基因測序公司為例，但相同的問題屬於整個醫療級基因檢測服務領域。拋開誇大宣傳等因素，問題的本質是技術的局限性。

相比起傳統的檢驗手段，基因檢測的流程要複雜得多。在樣品製備上，基因檢測面臨DNA降解、外源DNA污染等挑戰。基因測序本質是個複雜的合成生物化學反應，相當於在測序儀內同時對無數條DNA鏈進行複製，而生化反應的特性決定了其準確率不可能達不到百分之百。在測序儀讀出數據後，還需要用計算機對序列進行分析，而分析的準確程度又受限於現有演算法和資料庫。

所有的這些限制決定了無論測序技術發展多快，假陽性和假陰性都永遠存在。對於普通消費者，即使簽署了知情同意，也很難真正理解診斷準確率這個數字背後所代表的的真實含義。很多基因檢測廠商聲稱其準確率達到99%。如果消費者諮詢一下統計學家，就會了解如果某種疾病的發病率為萬分之一，那99%的診斷準確率實際上意味著如果被檢測為陽性，受試者實際患病的可能性還不到1%。

任何技術都有其局限性。對於醫療來說，醫生需要了解每項檢查的局限性，並結合多種檢查以及對病人的觀察和交流來綜合評判病人患病的可能性。令人不安的是，目前醫生對於基因檢測結果的解讀能力遠不能跟上技術的發展，而做基因檢測的公司並不能直接接觸到病人，這導致了表型數據的缺失，更加劇了測序技術的局限性。

隱私問題亟需解決

除了技術問題，測序技術還帶來了新的問題——隱私。基因可以說是人的終極隱私，在測序技術面前，這種隱私的暴露會帶來諸多倫理學問題。

1974年到1986年，美國加州出現了一位令人談之色變的連環殺手。12年間，這位殺手以令人髮指的手段製造了至少50起強姦案和12起謀殺案，以及上百起盜竊搶劫案。然而，這位殺手卻有著超乎尋常的反偵探能力，加州警方數十年間經過各種嘗試，始終未能將將其捉拿歸案，因此這位被稱為「金州殺手」（Golden State Killer）的神秘人，成了世紀懸案。

各地警方根據受害者描述給「金州殺手」描繪的畫像。

圖片來源：https://electricliterature.com/the-book-that-helped-crack-a-decades-old-murder-case-3f98fdec437d

加州的一位檢察官辦公室調查員Paul Holes一直關注著這個案件。數十年間他調查過數千嫌疑人卻毫無進展。一個偶然的機會裡，Holes了解到了一個名叫GEDmatch的網站。這個網站可以幫助用戶分析自己的DNA測序結果，比如祖先可能來自哪裡。由於這個網站免費且開放，有很多人都把自己從其它基因測序公司得到的結果上傳到該網站。

Holes也註冊了一個賬號，然後把搜集到的嫌犯的DNA序列上傳到這個網站。神奇的是，居然真的找到了一位和嫌犯DNA部分匹配的人。部分匹配表示這名用戶和嫌犯有著相同的血緣，很可能是嫌犯是同一家族的親戚。Holes的調查終於從大海撈針轉變成為順藤摸瓜，讓警方在2018年4月25日抓獲了逍遙法外40年的嫌犯Joseph James DeAngelo。

然而在大家歡慶技術的勝利時，一些人提出了擔憂：這個案件反映出，一個人的基因數據，不僅會暴露其個人的隱私，而且會暴露所有和他有血緣關係的人的隱私。

同樣，那些做了基因檢測的消費者，也將其本人，甚至其有血緣關係的親屬的基因信息泄露了出去。即使提供基因檢測的商業公司有保密條款，在信息時代里數據的絕對保密也不可能做得到。

而該行業監管的缺位更加劇了問題的嚴重性。在快遞信息、賓館記錄等信息被販賣的事件遭到巨大質疑時，無數人的基因信息正被基因檢測公司合法或不合法地交易著。今年7月，基因檢測公司23andMe和葛蘭素史克（GSK）剛達成了3億美元的交易，這筆交易創下了基因數據交易額的新記錄。

當前，消費者幾乎無法選擇和監督自己的基因和相關的表型數據是否可以以及如何被當做商品銷售。今年，科技部對一些行業知名企業處罰後，中國公眾才得以了解原來我們的基因數據，甚至用於測序的生物樣本，早就被大規模地泄露到國外。

基因檢測有時還帶來一些難以預料的結果。數以千計的人做完基因檢測後發現自己的爸爸媽媽並非親生父母。基因檢測的結果有時還能影響一些重大選擇，例如前面提到的液體活檢可以檢測到胎兒基因，父母可能因為胎兒的某個基因不理想而決定墮胎。如果技術本身以及提供技術的公司不能為這些事件負責，那麼引發的社會問題應該由誰來負責？

結 語

「金州殺手」被捕後，GEDmatch網站在其使用說明中加入了一個條款，向上傳基因數據的消費者發出了「基因數據可能被用於其它用途」的提示，並且消費者有權永久刪除其上傳的數據。這為消費者教育邁出了新的一步。

對於整個產業來說，洶湧的資本推動著產業鏈里的每個環節以最快的速度榨取著每個鹼基的價值，不管是正規的醫療檢測還是荒誕的「天賦基因」，對資本來說只有利潤率的區別。而對於消費者來說，一方面可以以更低廉的價格享受科技帶來的新服務，另一方面也面臨被「高科技剪羊毛」的境地。

正如其它新科技，如人工智慧一樣，基因測序在發展中也會伴隨著科學、法律、倫理和商業的交織。在真相與謊言並存的商業社會，如何在利用科技的同時保護自己的權益，可能將成為消費者的新功課。

參考文獻：

1. Edge, Leading. "Direct-to-consumer genetic tests: flawed and unethical." Lancet Oncol 9 (2008): 1113.

2. Hudson, Kathy, et al. "ASHG statement on direct-to-consumer genetic testing in the United States." American Journal of Human Genetics 81.3 (2007): 635.

3. https://www.cnbc.com/2017/12/10/dna-tests-can-reveal-paternity-surprises.html

4. https://www.medgadget.com/2018/12/dna-sequencing-market-growing-at-a-cagr-of-19-6-from-2017-to-2023-latest-report-with-development-factors-and-investment-analysis.html

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