壞死性小腸結腸炎，腸道 or 大腦疾病？

壞死性小腸結腸炎（NEC）是一種致命疾病，是指腸黏膜損害和炎症，嚴重時小腸可能發生壞死，引起腸穿孔和腹膜炎。壞死性小腸結腸炎主要發生在早產兒，其病因不完全清楚。體弱的早產兒小腸血供不足可能引起部分腸損傷，細菌侵入損壞的腸壁，在腸壁間產生氣體。如果小腸穿孔，腸腔內容物流出到腹腔，引起腹腔感染（腹膜炎），感染可呈血源性播散（敗血症），甚至死亡。

約翰·霍普金斯大學研究人員在本周《科學轉化醫學》上發表的一篇報告中稱，通過使用壞死性小腸結腸炎（NEC）（這是一種潛在的致命疾病，會導致早產嬰兒忽然出現腸道壞死）的小鼠模型，他們發現了這種疾病的分子層面原因，而且它還與腦損傷相關。有了這一發現，該團隊將可以與研究腦部炎症的同事共同努力，找出可逆轉小鼠腦損傷的潛在藥物。

David Hackam博士是約翰·霍普金斯大學的Garrett教授、兒童外科主任以及外科、兒科和分子生物學教授。他說：「對於NEC的原因還沒有明確的認識，針對嚴重病例的唯一解決方法，就是手術切除嬰兒壞死的腸道。但倖存的NEC患者仍存在包括嚴重認知障礙在內的後遺症。這個問題直到最近才得以突破。」

雖然新生兒NEC的確切原因尚不清楚，但已知的情況是：這種疾病會出現在餵食配方奶粉、遭受細菌感染等壓力因素的早產兒身上。因此，研究小組開發了一種NEC小鼠模型，將新生小鼠與母鼠分開並餵食配方奶粉，每天兩次將它們置於低氧室中作為壓力源，持續4天。同時，為了確保它們有與患兒相同的腸道病菌，會向其餵食患有嚴重NEC嬰兒的糞便。根據Hackam的說法，這些小鼠不僅會出現NEC，它們的大腦也會出現與人類相同的損傷，在老年時也會出現腦功能受損。目前，他們正在準備了解導致這些小鼠患上NEC相關腦損傷的原因。

首先，他們研究了這些NEC小鼠大腦中的免疫細胞（即所謂的小膠質細胞）是否被激活，這意味著存在某種炎症。結果是小膠質細胞的確被激活了。其他的研究還顯示出，一種叫做TLR4的蛋白質與腸道內的細菌相結合，也可以激活大腦中的小膠質細胞。於是他們通過基因工程改造小鼠，讓小膠質細胞不含TLR4，然後讓這些小鼠患上NEC。結果顯示這些小鼠沒有發生NEC相關的腦損傷，這表明TLR4是這種損傷的原因。

接下來，該團隊希望了解這種腸道疾病中的什麼物質會導致腦損傷。他們之前的研究表明，腸道中也存在TLR4蛋白。Hackam表示，胚胎髮育期間的腸道中會出現很高水平的TLR4，但嬰兒足月誕生後就會下降。相反，早產兒腸道中的TLR4就會保持高水平狀態。NEC患兒腸道中的TLR4導致細胞釋放出另外一種蛋白質HMGB1。該團隊通過基因工程讓小鼠體內缺乏HMGB1，然後讓其患上NEC。這些小鼠大腦中小膠質細胞活化的程度，比患有NEC、未進行基因工程改造的小鼠更少，這意味著發炎腸道中的TLR4所產生的HMGB1，的確是NEC相關腦損傷的原因。

Hackam說：「約翰·霍普金斯大學一個最大的優勢在於，它擁有不同領域的優秀學者。我於2014年來到這裡，Sujatha Kannan是我最初結識的同事之一。他那時正在研究兔子的腦損傷。他們最近的成果顯示可以為兔腦進行一種防止腦癱的抗癌治療。」所以他們決定合作，看看這種方法是否適用於患有NEC的老鼠。他們給患有NEC的小鼠餵食含抗氧化劑的納米顆粒藥物，用熒光分子標記以檢查小鼠大腦，查看發光分子積聚的位置。果然，他們發現大腦中發光的區域，正是小膠質細胞活化的位置。此外，這些小鼠大腦中含有較少的活化小膠質細胞，表明納米粒子藥物可以保護大腦免受NEC相關的腦損傷。

Hackam說：「我們真的要改變思維方式了，不要再將NEC視為一個腸道疾病，而是一種腸道-大腦疾病。」Hackam還說：「雖然這種疾病會立刻體現在腸道中，但新生兒科醫生也應該關注腦保護治療方法，包括更快進行手術、腸道休息和使用抗生素。這是一種毀滅性的疾病，但現在我們更清楚地從分子層面了解它的基礎。我們迫切希望看到它是否適用於其他模型和患者，這樣才有可能最終更好地幫助這些嬰兒和他們的父母。」

原文來自：Hongpeng Jia, Chhinder P. Sodhi, Yukihiro Yamaguchi, Peng Lu, Laura Y. Martin, Misty Good, Qinjie Zhou, Jungeun Sung, William B. Fulton, Diego F. Nino, Thomas Prindle Jr., John A. Ozolek and David J. Hackam.Pulmonary Epithelial TLR4 Activation Leads to Lung Injury in Neonatal Necrotizing Enterocolitis.J Immunol.2016.

來源：醫學情報站

轉自：醫學情報站Bio-SCI

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