誰能守住促動力藥物的「心臟安全門」？

引言

促動力藥物（Prokinetics）在功能性胃腸病治療中廣泛使用，一些藥物陸續出現心臟相關不良事件的報道，其安全性受到越來越廣泛的關注，加強用藥安全管理也迫在眉睫。

西沙必利因致心臟QT間期延長，引起尖端扭轉型室性心動過速（TdP）甚至心搏驟停，在美國、英國、加拿大和歐洲等國家相繼撤市，2000年中國已限制其臨床應用。替加色羅因其逐漸增多的心腦血管事件（包括心肌梗死、心源性猝死、不穩定型心絞痛、卒中等），也已撤出中國市場。

OTC促動力藥物多潘立酮，由於會增加嚴重心律失常或心源性猝死的風險，包括導致心律不齊、心房顫動、室性心動過速、心動過緩、心悸、QT間期延長和扭轉型室性心動過速，2002年被加拿大停用；2014年4月，歐洲藥品管理局也發布了多潘立酮與嚴重心臟疾病風險相關的報告；中國國家食品藥品監管理總局於2016年9月對多潘立酮製劑（包括馬來酸多潘立酮製劑）非處方葯和處方葯說明書進行了修訂，修訂項包括【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】、【用法用量】等；2018年註銷多潘立酮混懸液。

那麼，促動力藥物引起心臟相關不良事件的原因是什麼呢？

首先我們來了解一下發生機制。長QT綜合征（Long QT syndrome, LQTS）是一種異常的心肌細胞復極化活動，在心電圖上表現為QT間期延長、T波和U波異常，易發生室性心律失常，尤其是尖端扭轉型室性心動過速（torsade de pointes, TdP），甚至導致暈厥和猝死，臨床危害極大。一般而言，藥物性LQTS的機制是阻滯hERG基因編碼的快速激活型延遲整流鉀電流（Ikr），Ikr為心臟動作電位3相復極期的主要外向電流。當hERG鉀離子通道被藥物抑制時，Ikr外向離子流減少，心肌動作電位3期復極化延遲，使復極化的平台期延長，導致QT間期延長。

如何降低藥物對hERG鉀離子通道抑制的可能性呢？

盡量減少化合物的親脂性基團數目（包括脂肪碳鏈、芳香環和鹵原子），從而降低結合能力。

hERG鉀離子通道蛋白具有獨特的門控動力學變化，構象的柔性特別大，因而結構柔性的化合物易於隨著受體的構象變化而選擇適宜的構象，會更穩固地與hERG蛋白結合，因此減少柔性連接鏈的數目或長度以降低化合物的柔性，也是降低藥物引發的獲得性LQTS的方法之一。

西尼必利親脂性低，柔性碳鏈結構少，因此西尼必利具有極低的hERG鉀通道抑制潛力（見表1）。

表1 不同促動力藥物的化學結構特徵

考慮藥物心血管安全性，採用hERG電流IC50與遊離血葯濃度的比值大於100倍的標準來評估藥物致心律失常風險。西尼必利的比值高達23000倍，遠遠高於100倍的標準，因此其致心律失常風險極低。

一項安慰劑對照、雙盲、交叉設計研究，納入16例功能性消化不良（FD）患者，單用西尼必利治療後未明顯影響QTc間期時間：與基線相比未發生QTc延長>60ms的情況，也未發現QTc>500ms 的情況；西尼必利聯用酮康唑（容易導致QTc間期延長，通過CYP3A4代謝）治療後亦未明顯影響QTc間期時間：與基線相比未發生QTc延長>60ms的情況，也未發現QTc>500ms 的情況。所以，西尼必利無論單用亦或聯用均對QTc無影響。

西尼必利上市後全球累計超過6.4億使用量再次驗證了它的心臟安全性，因此已被2012年發表的亞太共識推薦應用於緩解FD癥狀。

中國的西尼必利III期臨床研究顯示西尼必利顯著改善早飽、餐後飽脹不適、腹脹癥狀，治療4周總體癥狀改善率達到92.94%，與國外數據相似；並且不良事件發生率顯著低於多潘立酮，且不良事件多為輕至中度，包括皮膚癥狀、頭暈、味覺改變等，未發現有QTc間期延長或有提示心臟毒性。西尼必利作為新型的胃腸促動力藥物，其研發的關注點及臨床應用經驗給我們提供了有益的啟示，即促動力葯的發展方向在考慮其廣闊的臨床應用範圍的基礎上，必須有效性和安全性並駕齊驅。

專家點評

促動力藥物是治療功能性消化不良，尤其是上腹不適綜合征的首選治療藥物，可加速胃排空，改善消化不良癥狀。多屬5-TH4受體激動劑（如西沙必利、替加色羅）和多巴胺D2受體拮抗劑（如多潘立酮）。隨著臨床應用的增多，西沙必利、替加色羅及多潘立酮等多個促動力藥物，涉及了「心臟安全門」事件，QTc間期延長，引起尖端扭轉型室性心動過速（TdP）等嚴重致命性心律紊亂，限制了其使用，甚至導致撤市的結局。促動力藥物的用藥安全性問題也日益受到臨床醫生的關注。西尼必利雖同時具有5-TH4受體興奮作用和多巴胺D2受體拮抗，但因其親脂性低，柔性碳鏈結構少，對hERG鉀通道抑制極低，hERG電流IC50與遊離血葯濃度的比值為23000倍，遠遠高於100倍的標準（用於評估藥物致心律失常風險），因此其致心律失常風險極低。從西班牙多年臨床應用的情況及我國進行的Ⅲ期臨床試驗結果來看，西尼必利有顯著改善早飽、餐後飽脹不適、腹脹等消化不良癥狀，而未發現心臟方面的QTc間期延長或其他心臟毒性，在有效性和安全性方面給臨床醫生提供了有益的參考，並增強了使用促動力葯的信心。

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