JMC：科學家們找到腫瘤藥物新靶點

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伊利諾伊大學的一項研究報告稱，一種針對肉瘤癌細胞內受體的新化合物會縮小腫瘤並阻礙其在小鼠和豬體內傳播的能力。

研究人員進行了一項為期多年的跨學科研究，從篩選潛在的候選藥物到鑒定和合成一種化合物，將其包裝成納米顆粒以便在細胞中遞送，在細胞培養物中進行測試，最後在小鼠和豬肉中進行測試腫瘤。

「肉瘤的預後很差。肉瘤是罕見的腫瘤，但它們異質性很高，很難治療，」研究負責人，生物工程教授，卡萊伊利諾伊醫學院的Dipanjan Pan說。 「我們靶向癌細胞內的這種受體，即孤兒核受體，是各種肉瘤的一種更普遍的目標，而不是細胞表面的標記。

Pan的小組的合作者動物科學教授Lawrence Schook稱：豬與人類有許多相似的解剖學和生理學，Schook教授研究小組開發了一種特殊類型的癌症易感豬，稱為「oncopigs」。

「Oncopigs被設計成具有導致人類癌症的主要突變。因此，腫瘤可以隨時在任何組織中產生，」Schook說。

研究人員針對一種名為維甲酸X受體的蛋白質，這種蛋白質在肉瘤和其他癌細胞中含量很高，但在健康細胞中含量很低。已開發出針對RXR的藥物類別，但其毒性很大，僅限於臨床上的局部應用。在努力降低毒性的同時，Pan的研究小組發現，臨床批准的藥物的細長結構與目標蛋白的球狀形狀並不完全匹配。研究人員決定尋找能夠更好地適應RXR的新化合物，提供更多的活性和更少的副作用。

他們首先通過計算篩選超過20,000種化合物，尋找最符合RXR目標的結構。他們將這個領域縮小到少數幾個候選物，然後挑選出最有希望在實驗室中合成的之一。

生產這種化合物後，研究人員發現它不會溶於水 - 這意味著它不易被人體使用。為了解決這個問題，該小組設計了一種納米粒子，其中候選藥物可以被包裝用於在癌細胞內運輸和遞送。

研究人員測試了該化合物的功效和毒性，首先是在實驗室的組織培養中，然後是在注射癌細胞形成腫瘤的小鼠中，然後是在已經發生皮膚肉瘤的腫瘤中。

通過實驗，作者發現他們的新候選藥物的效力是現有藥物的三倍多。腫瘤不僅縮小，而且癌細胞不太可能繁殖，移動性降低，降低了其擴散到其他組織的能力。研究人員沒有發現任何明顯的毒性活動，但他們確實觀察到隨著時間的推移似乎消退的輕微副作用。他們警告說，需要進一步研究以確定副作用和有效劑量。

原始資訊：

New drug seeks receptors in sarcoma cells, attacks tumors in animal trials

參考資料：

Mao Ye et al. Design, Synthesis, and Characterization of Globular Orphan Nuclear Receptor Regulator with Biological Activity in Soft Tissue Sarcoma. Journal of Medicinal Chemistry, 2018; 61 (23): 10739 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01387

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