甲基化領域重要研究成果解讀！

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谷 君 說

我們體內的每個細胞都有相同的基因組（genome），並且有潛力變成任何類型的細胞。

甲基化研究

文/T.Shen

本文中，小編整理了近年來科學家們在甲基化研究領域取得的重要研究成果，與大家一起學習！

【1】Science：重大進展！揭示DNA甲基化增強基因轉錄機制

doi：10.1126/science.aar7854

DNA甲基化（DNA methylation）為DNA化學修飾的一種形式，能夠在不改變DNA序列的前提下，改變遺傳表現。

所謂DNA甲基化是指在DNA甲基化轉移酶的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5"碳位共價鍵結合一個甲基基團。

大量研究表明，DNA甲基化能引起染色質結構、DNA構象、DNA穩定性及DNA與蛋白質相互作用方式的改變，從而控制基因表達。

DNA甲基化通常抑制基因轉錄，但是在某些情況下，它也激活基因轉錄。

無論是哪種情形，DNA甲基化的下游因子仍然在很大程度上是未知的。

【2】Nature and Cell：中美科學家重磅級發現！RNA甲基化修飾或能促進機體學習和記憶過程

RNA攜帶著DNA編碼的指令片段，其能攜帶蛋白質的產生從而完成細胞內的工作，但這一過程並不總是簡單明了，DNA或RNA的化學修飾會在不改變實際遺傳序列的情況下改變基因的表達狀況，這種表觀遺傳學修飾會影響機體許多生物學過程，比如免疫系統反應、神經細胞發育、多種人類癌症甚至肥胖等。

其中很多改變實際上是通過甲基化作用來發生的，甲基化作用即將甲基化基團添加到DNA或RNA分子上，添加甲基基團的蛋白質被稱為「書寫者」，而移除甲基化基團的蛋白質被稱為「橡皮擦」，要使得甲基化能夠產生一定的生物學效應，就必須有「解讀器」蛋白質來識別這種變化並與之相結合。

哺乳動物機體中信使RNA最常見的修飾就是N6-甲基腺苷（m6A）修飾，m6A廣泛存在於神經系統中，其能幫助協調多種神經生物學功能，並能通過YTH蛋白家族中的閱讀蛋白來發揮作用。

【3】Science：重大發現！參與人細胞中基因調節的DNA甲基化也可是數字化的和隨機的

doi：10.1126/science.aar3146

我們體內的每個細胞都有相同的基因組（genome），並且有潛力變成任何類型的細胞。

在發育期間，表觀基因組（epigenome）介導讓細胞成為皮膚細胞或神經元的過程。

如果基因組是計算機硬體的話，那麼表觀基因組就是將某些基因開啟而讓其他基因關閉來讓細胞成為皮膚細胞或者開啟或關閉其他基因來讓細胞成為神經元的軟體。

表觀基因組在很大程度上被編碼為一組細胞類型特異性的被稱作DNA甲基化的DNA化學修飾。

在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院路線圖表觀基因組學項目（National Institutes of Health Roadmap Epigenomics Project）的研究人員發現參與基因調節的DNA甲基化在很大程度上是數字化的和隨機的。

而且每個細胞中的母本和父本基因拷貝在某個時間段內是開啟或關閉的。

【4】Science：任性！基因組中的一些CpG故意地發生半甲基化

doi：10.1126/science.aan5480

在一項新的研究中，來自美國埃默里大學的Chenhuan Xu和Victor Corces發現基因組中的一些CpG位點能夠故意地而不是偶然地發生半甲基化（hemimethylated）。

相關研究結果發表在2018年3月9日的Science期刊上，在這篇論文中，這兩名研究人員描述了他們對DNA甲基化和在DNA複製後子鏈中的半甲基化DNA命運的研究。

DNA甲基化（甲基添加到DNA分子上）是一種修飾，用於調節植物和動物中的基因轉錄、胚胎髮育和細胞分化。

在動物（特別是哺乳動物）中，甲基化對稱性地發生在CpG二核苷酸上，這導致CpG組分上相應的胞嘧啶鹼基發生甲基化。

但是，正如這兩名研究人員指出的那樣，這個過程在DNA複製過程中停止了，在這段時間內，一條未甲基化的子鏈和一條甲基化的母鏈一起工作，從而產生半甲基化的CpG二聯體。

此時的DNA就被稱作半甲基化的DNA（hemimethylated DNA）。

之前的研究已表明這種半甲基化的DNA通常傾向於發生完全甲基化，或者在某些情況下通過稀釋而發生去甲基化。

但是，大約10％的滋養層細胞或胚胎幹細胞仍然保持半甲基化。在此之前，這是出於簡單的偶然性還是有其他的過程在發揮作用一直是個謎。

在這項新的研究中，這兩名研究人員發現至少有一些半甲基化的事件是故意發生的。

再者，他們發現半甲基化的事件是遺傳性的而且是在幾次細胞分裂過程中發生的。

【5】Nature：重大突破！首次從結構上揭示酶DNMT3A介導的DNA從頭甲基化

doi：10.1038/nature25477

在一項新的研究中，來自美國加州大學河濱分校的研究人員解析出一種在DNA甲基化過程中起著關鍵作用的酶的晶體結構。

相關研究結果於2018年2月7日在線發表在Nature期刊上。

DNA甲基化會改變基因的表達。這種基本的細胞機制嚴重影響植物、動物和人類的發育。

已知它調節基因組的穩定性和細胞分化。

在人體中，DNA甲基化差錯與包括癌症在內的各種疾病存在關聯。

在哺乳動物中，DNA甲基化是在生殖細胞發育和早期的胚胎髮育過程中由密切相關的酶DNMT3A和DNMT3B從頭建立的。

理解從頭建立的DNA甲基化的作用機制的一種困難是這些酶的結構是未知的。

如今，這些研究人員解析出底物結合的DNMT3A的晶體結構。

這一突破揭示出這種酶如何識別它的底物並讓這種底物甲基化---這對理解從頭建立的DNA甲基化是非常重要的。

【6】JCI：改變組蛋白甲基化或可改善人腎小球疾病

doi：10.1172/JCI95946

在正常的發育過程中，組蛋白修飾能夠控制細胞的命運決定，而在發生疾病時組蛋白修飾則會影響細胞的去分化過程。

在最近一項發表在國際學術期刊JCI上的最新研究中，來自加拿大的研究人員決定了解一下組蛋白修飾的動態變化將如何影響通常處於靜止狀態的成體腎小球足細胞。

為了做到這一點，研究人員在足細胞內改變了具有抑制性作用的H3K27me3的平衡並進行了一系列分析。

阿黴素腎中毒實驗和腎大部切除實驗均表明，去除足細胞內具有組蛋白甲基化作用的甲基轉移酶EZH2後，H3K27me3水平下降，小鼠容易患上腎小球疾病。

【7】Science：揭示胞嘧啶甲基化調節人轉錄因子的DNA結合特異性機制

doi：10.1126/science.aaj2239

在一項新的研究中，來自瑞典卡羅琳斯卡研究所的研究人員繪製出人細胞中的不同DNA結合蛋白如何對DNA分子的某些生化修飾作出反應。

他們報道一些主調節蛋白能夠激活基因組中在正常情形下因表觀遺傳變化而沒有活性的區域。

他們的發現有助更好地理解基因調節、胚胎髮育和導致癌症等疾病的過程。

相關研究結果發表在2017年5月5日的Science期刊上。

DNA分子以由四種鹼基組成的核苷酸序列的形式攜帶著遺傳信息。

這四種鹼基是腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鳥嘌呤（G）和胸腺嘧啶（T），能夠被認為基因組語言中的字母。

較短的核苷酸序列形成確定體內的蛋白在何時和何處產生的DNA片段。

人體中幾乎所有的細胞以非常相同的順序含有相同的DNA序列。

然而，不同的基因在不同的細胞類型中具有不同的活性，這允許這些細胞發揮著特定的功能。

這種基因調節的關鍵在於特定的DNA結合蛋白，即結合到DNA序列上激活或抑制基因活性的轉錄因子。

【8】Nature：體重超重影響DNA甲基化

doi：10.1038/nature20784

在假期你增加的額外體重將不僅出現在你的臀部，而且也會影響你的DNA。這是德國亥姆霍茲慕尼黑中心合作的一項大規模國際研究的結果。

它表明較高的身體質量指數（BMI）會導致人基因組中將近200個位點發生表觀遺傳變化，從而影響基因表達。

儘管我們的基因在生命歷程中不會發生變化，但是我們的生活方式能夠直接影響它們的表觀基因組。

迄今為止，還沒有太多的研究是針對體重增加導致表觀基因組如何發生變化的。

論文第一作者、德國亥姆霍茲慕尼黑中心分子流行病學研究部門研究員Simone Wahl博士說，「這個問題是特別意義重大的，這是因為經估計，全世界有15億人體重超重，特別是考慮到體重超重能夠產生不良後果，導致糖尿病、心血管疾病和代謝系統疾病。」

【9】JCI：造血幹細胞甲基化可預測AML患者的化療療效

doi：10.1172/JCI71264

在一項新的研究中，來自美國葉史瓦大學艾伯特愛因斯坦醫學院和蒙特斐奧醫學中心的研究人員發現造血幹細胞中的一種化學標記可預測急性髓性白血病(acute myeloid leukemia， AML)患者是否將對化療作出反應。

相關研究結果近期發表在Journal of Clinical Investigation期刊上。

這項研究是基於來自將近700名AML患者的數據。

如果在臨床試驗中得到驗證的話，那麼這種標記將有助醫師們更好地鑒定出哪些AML患者將受益於化療，哪些AML患者將會產生非常嚴重的預後而使得他們可能成為接受諸如骨髓移植之類的更加積極治療的候選者。

在這項研究中，研究人員著重關注所謂的表觀遺傳標記，即DNA上讓基因開啟或關閉的化學變化。

他們研究了一種常見的被稱作甲基化的表觀遺傳過程。

他們已知道造血幹細胞甲基化異常能夠阻止它們分化為成熟的血細胞，從而導致AML。

【10】Nat Methods：科學家首次實現在單細胞中對基因表達和DNA甲基化同時研究

doi：10.1038/nmeth.3728

近日，刊登在國際雜誌Nature Methods上的一項研究報告中，來自英國和比利時的研究人員在單一細胞中實現了同時對細胞表觀基因組和轉錄組的研究，而這或可幫助科學家們闡明DNA甲基化改變和基因表達之間的關聯。

單細胞測序技術近年來進展非常迅速，而且其也已經被廣泛用於研究不同細胞中基因表達特性的改變。

最新的單細胞測序技術可以幫助科學家們深入剖析DNA的化學性修飾（表觀遺傳組特性），比如DNA甲基化，其是基因表達改變背後的驅動力。

截止到目前為止研究者們才有可能同時對單細胞轉錄組和表觀遺傳組進行研究。

研究者Oliver Stegle教授說道，這種新型的實驗步驟可以讓我們同時在單細胞中進行DNA甲基化和RNA的分析。

本文研究為我們闡明了在特殊單一細胞中DNA甲基化的異質性和基因表達改變之間的關係。

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