《Nature》揭開癌症疫苗絕殺「冷腫瘤」之謎！

WHO國際癌症研究機構（IARC）發布的數據顯示，僅2018年一年，世界範圍內新增了1810萬病例癌症患者，死亡人數高達960萬。不難想像，不遠的將來，癌症將成為全球頭號殺手，「談癌色變」早非杞人憂天，尤其是一些死亡率極高、預後極差的「冷腫瘤」，更是人類健康的巨大威脅，如何剷除癌症這一攔路虎是全世界科學家必須面對的難題。12月19日，兩篇文章同登著名學術期刊《Nature》，美德科學家竟分別研製出了癌症疫苗，成功完成了I期臨床試驗，實現了對「冷腫瘤」的絕殺！一針治癌的時代，是否將臨？

么是「冷腫瘤」？

我們知道，多數腫瘤細胞表面存在因基因突變產生的新抗原，機體免疫系統正是通過識別這些抗原來準確「鉚定」腫瘤細胞，進而發生免疫反應，殺滅腫瘤。腫瘤自然也不會坐以待斃，PD-1/PD-L1等免疫檢查點就是腫瘤自我掩護，抑制T細胞、NK細胞功能的「秘密武器」。魔高一尺道高一丈，科學家多年研究下，免疫檢查點抑製劑應運而生，成了攻克多數癌症的「生物導彈」，效果之佳令人雀躍。但是，既然免疫檢查點抑製劑面向的是「多數」癌症，那就存在可在「生物導彈」下安然無恙的腫瘤，它們就是「冷腫瘤」。

什麼說這些腫瘤「冷」呢？

腫瘤因突變而生，突變的多寡就決定了腫瘤細胞表面新抗原的多少。對免疫檢查點抑製劑無動於衷的腫瘤本身突變較少，本就難以吸引足夠的免疫細胞浸潤，而免疫檢查點抑製劑是通過解除腫瘤對免疫系統的「蒙蔽」，讓免疫系統恢復對腫瘤的識別和殺傷能力，「解放」後的免疫細胞對這些表面抗原不足的腫瘤細胞根本無法有效識別，更談不上將其消滅，所以「生物導彈」便失去了無用武之地。「冷腫瘤」中的翹楚，就是生存率僅為30%的膠質母細胞瘤。

「冷腫瘤」「變熱」

想要「喚醒」「冷腫瘤」，最重要的事情就是讓其「變熱」，也就是讓腫瘤細胞表面有足夠的抗原，才能有效激活免疫系統。怎樣「變熱」呢？總不能讓腫瘤發生更多突變吧，突變的不可控性讓科學家們瑟瑟發抖，直接排除了這一想法。既然增加抗原的路行不通，那麼提升免疫細胞對腫瘤抗原的識別能力就是當務之急了，而癌症疫苗就是實現目標的最佳途徑。

症疫苗誘導循環中的新抗原特異性T細胞應答

瘤疫苗的奇效

腫瘤表面抗原少？沒關係，打一針足夠喚醒免疫系統的相似抗原入體，只要免疫系統蘇醒，腫瘤自然無處可逃，這就是癌症疫苗。德國海德堡大學附屬醫院的研究人員用從預製抗原文庫中提取的癌症疫苗和根據患者癌症相關突變定製的個性化疫苗對新診斷的膠質母細胞瘤患者進行了治療，結果顯示15名患者的無進展生存期（PFS）達到了14.2個月！

患者最長生存期甚至超過了38.9個月！同時，美國波士頓達納-法伯癌症研究所的研究人員用個性化的新抗原靶向疫苗治療III到V級的膠質母細胞瘤患者，沒使用過地塞米松的患者PFS也達到了16.8個月！這就意味著癌症疫苗在「冷腫瘤」的治療中取得了重要成就！

制抗原文庫中提取的癌症疫苗誘導的免疫反應

何一針治癌？

研究人員發現，癌症疫苗可激活循環中的T細胞，讓其進入大腦，實現最大程度地殺滅膠質母細胞瘤。從預製抗原文庫中提取的癌症疫苗可以使機體產生CD8+T細胞的免疫應答，導致血液中相應的特異性CD8+T細胞數量增加，出現記憶表型，而個性化疫苗則主要使機體產生新抗原特異性CD4+T細胞的Th1型應答。正是這些被喚醒的免疫反應，讓「冷腫瘤」徹底「變熱」，進而被強力扼殺。

性化疫苗主要誘導新抗原特異性CD4+T細胞的Th1型應答

有憂愁，仍需努力

雖然兩項研究成果令人振奮，但最終大多數參與治療的患者皆死於癌症。究其緣由或是因為體內被喚醒的免疫細胞已被耗盡，才會導致癌症再次複發。因此，聯合療法將是未來癌症療法的關鍵，如何在喚醒免疫系統的同時長期保證免疫系統的活性，將是研究人員接下來必須克服的難題。萬事開頭難，既然已有方向，相信未來之途會逐漸順遂，會有更多好消息等著我們。

參考文獻：

1.Immune cells track hard-to-target brain tumours

2.Norbert Hilf,et al.Actively personalized vaccination trial for newly diagnosed glioblastoma.Nature(2018)

3.Derin B. Keskin,et al.Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial

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