張俊教授點評：CGP檢測為預測腸癌患者接受免疫或靶向治療療效提供重要基因信息

整理：腫瘤資訊來源：腫瘤資訊

隨著基因檢測技術的進步和更多治療靶點的發現，多基因檢測已成為重要的臨床檢測手段。多家大型醫學中心已開展常規的多基因檢測，在消化道腫瘤研究領域完成了多項相關研究，以評估患者的預後，探尋潛在的治療靶點，預測治療療效。其中應用較為成熟的是Foundation Medicine研發的全面基因組測序(CGP)平台。FoundationOne用於檢測轉移性結腸癌(mCRC)，可以評估MSI-H型患者的腫瘤突變負荷(TMB)，同時檢測激酶區融合狀態，進而為預測mCRC患者接受免疫或靶向治療提供重要的基因參考信息。

535P腫瘤突變負荷（TMB）低提示MSI-H轉移性結腸癌（mCRC）患者可能對PD-1單抗治療無應答

背景

MSI-H型mCRC患者常存在細胞毒性淋巴細胞浸潤，有利於免疫檢查點抑製劑發揮作用。前瞻性研究證實，在化療耐葯的MSI-H型mCRC患者中，給予PD-1單抗治療可獲較高的疾病控制率和較長的無進展生存期(PFS)。然而，這類患者接受帕博利珠單抗或納武利尤單抗治療的反應率(RR)差別很大(28%-52%)，異質性明顯。該單中心研究旨在評估真實世界中MSI-H型mCRC患者接受PD-1/L1單抗治療的療效。

方法

入組2016年1月起在美國City of Hope癌症治療中心接受PD-1/L1單抗治療的MSI-H型腫瘤患者(採用CLIA認證的PCR、IHC或NGS方法檢測)。採用RECIST 1.1標準評估ORR並計算PFS。研究者收集所有患者的BRAF突變狀態、原發腫瘤位置和轉移部位數據。研究者對接受Foundation One檢測的患者，在數據可及的前提下收集TMB信息。

結果

1. 臨床特徵

共入組17例，中位年齡為53.7歲(範圍：33.1-78.4歲)，其中男性和女性分別為10例和7例。原發病灶在右半結腸、左半結腸和橫結腸者分別為11例、4例和2例。9例(53%)合併肝轉移。BRAF突變者6例，佔30%；RAS突變者5例，佔29%。既往接受過一線、二線和>=3線化療者分別佔17%、29%和53%。16例接受帕博利珠單抗治療，1例接受Durvalumab治療，臨床特徵總結見表1。

表1. 患者的臨床特徵

2. 總體人群療效

7例(41%)患者取得客觀緩解，2例(12%)取得SD。mPFS為8.76個月，6個月和12個月的PFS率分別為65%和29%，僅9例MSI-H型患者有詳細的TMB數據(範圍8-73mut/Mb)：其中1例CR(TMB 73mut/Mb), 1例PR(TMB 71mut/Mb), 1例SD(TMB 31mut/Mb), 6例PD(TMB分別為6, 13, 16, 18, 25和36mut/Mb)。

表2. 患者的治療反應和百分比

3. 根據TMB分析療效

根據FoudationOne MSI-H資料庫的TMB cut-off值，研究者將患者分為TMB低於10百分位(=33.06mut/Mb)3例，接受免疫治療的ORR為67%。

研究者進一步根據TMB的具體數值分布進行計算，TMB低(1-5mut/Mb)者0例；TMB中等(6-19mut/Mb)者4例，接受免疫治療的ORR為0%；TMB高(>=20mut/Mb)者5例，接受免疫治療的ORR為40%。單因素分析顯示，僅肝轉移(P=0.01)和低TMB(P=0.02)與更差的PFS相關。

圖1 MSI-H型mCRC患者PFS結果

小結

多數MSI-H型腫瘤患者在接受免疫治療後會發生進展，這可能與患者更低的TMB和肝轉移有關。後續的研究需進一步探尋TMB能否作為MSI-H型CRC患者接受免疫治療的療效預測標誌物。

457PD 激酶融合的結直腸癌：一類特殊的生物學亞型

背景

既往報道顯示，部分CRC患者因基因重排產生融合基因，導致蛋白激酶激活。這類患者接受相應的靶向治療後可獲非常好的療效，值得開展深入研究。

方法

納入2012年8月至2018年1月常規臨床實踐中收集的21207例CRC患者的組織標本和672例CRC患者的外周血標本。對21879例組織和血漿標本採用經過驗證的雜交捕獲CGP檢測，以發現基因變異(鹼基置換，短片段插入/缺失，拷貝數變異和基因重排)以及TMB和MSI兩類基因標籤。本次研究採用的CGP檢測基於雜交捕獲、接頭連接建庫，中位測序深度為806X，分別覆蓋61個、287個、324個或395個癌症相關基因以及6個、19個、36個或31個癌症常見重排基因內含子檢測。

結果

1. 激酶融合（KRE）陽性與KRE陰性CRC患者的基因變異頻率對比

相比於KRE陰性的CRC患者，KRE陽性者的TP53、APC、KRAS和PIK3CA突變率顯著更低(PP=0.001)，但MLH1、PMS2和MSH2等其它MMR基因突變率不高。KRE陽性的CRC患者中，RNF43、ASXL1和ARID1A基因突變率更高，與微衛星不穩定(MSI)的富集性一致(PP

圖2 KRE陽性與陰性CRC患者的基因變異頻率對比

2. KRE陽性者中，MSI-H與MSS者的基因變異頻率對比

在KRE陽性的CRC患者中，MSI-H和MSS型者具有不同的基因組學特徵。雖然兩者KRAS和PIK3CA突變率均不高，但相比於MSI-H型患者，MSS型患者TP53突變率顯著更高。在KRE 陽性、MSI-H型 CRC患者中，分析RNF43、FBXW7、SOX9、MLL3、ARID1A、ASXL1、BCORL1和CDH1基因的變異形式，單核苷酸插入或缺失佔到74%。

圖3 KRE陽性，MSI-H與MSS型CRC患者的基因變異頻率對比

3. 在KRE陽性CRC患者中，MSI-H/TMB-H型腫瘤更常見

在KRE陽性的CRC患者中，MSI-H/TMB-H型者比例顯著更高(41.9% vs 4.07%；P

圖4 在KRE陽性CRC患者中，MSI-H/TMB-H型腫瘤更常見

4. MSI-H或MSS型KRE CRC患者的TMB分布

MSI-H型者的TMB顯著高於MSS型，分別為41.3mut/Mb vs 4.4mut/Mb(P

圖5 MSI-H或MSS型KRE CRC患者的TMB分布

5. 不同激酶的MSI狀態

整個檢測的CRC隊列中，MSS型和MSI-H型患者分別為17197例和820例。

表3 不同激酶患者的MSI狀態

小結

KRE陽性CRC患者相比於KRE陰性者，擁有不同的基因組學譜。在多個基因中觀察到KRE陽性，最常見的為RET、BRAR、NTRK1和ALK，伴新型基因融合伴侶。在KRE陽性患者中，BRAF V600E、KRAS和PIK3CA的突變率更低，提示基因重排是這類患者的驅動基因。根據MSI狀態將KRE陽性的CRC患者分成兩組不同的基因亞型。在RET融合和NTRK1融合的CRC患者中，MSI-H的患者比例更高，但在BRAF和ALK融合的患者中，MSI-H的患者比例更低。在MSI-H型CRC患者中檢測到激酶融合，提示這類患者可能從激酶抑製劑和免疫檢查點抑製劑的治療單葯或聯合治療中獲益。

總結

兩項研究採用FoundationOne CGP檢測mCRC標本，分別評估MSI-H型患者的TMB以及所有CRC患者的激酶融合狀態，這兩類基因信息可能有助於預測患者能否從免疫治療或靶向治療中獲益，具有重要的臨床轉化意義。

專家點評

張俊教授

醫學博士、博士生導師

上海交大醫學院附屬瑞金醫院腫瘤科主任

上海消化外科研究所研究員

上海市醫學領軍人才

上海市優秀學術帶頭人

中華醫學會腫瘤學分會胃癌學組 副組長

中國醫師協會腫瘤學分會青委副主委

中國抗癌協會腫瘤支持專委會副主委

中國臨床腫瘤學會（CSCO）青委副主委

中國抗癌協會（CACA）胃癌專委會 常委

中國研究型醫院協會精準醫療及MDT專委會 副主委

上海醫師協會腫瘤分會 副會長

上海市醫學會腫瘤靶分子專委會 侯任主委

近來，免疫檢查點抑製劑治療惡性腫瘤是腫瘤領域的熱門話題。相比於肺癌和黑色素瘤，胃腸道腫瘤的進展略顯遜色。究其原因，可能是由於胃腸道腫瘤多基因、多步驟、動態演進的生物學特徵使我們難以找到有效的治療靶點。上述兩項研究都是採用由FMI開發的FoundationOne CGP對大樣本患者進行檢測，有望從高通量檢測的角度搜尋有價值的信息。

MSI-H是目前CRC免疫治療的重要標誌物之一，MSI-H型轉移性CRC患者從免疫治療中可能獲益更多。然而，即使是MSI-H型者，接受免疫治療的療效也存在較大差異。第一項研究採用FoundationOne對真實世界中接受免疫治療的MSI-H型CRC進行TMB檢測，發現TMB低可能是導致這類患者免疫治療療效較低的原因；該研究雖然樣本數量較少，但在進一步充實PD-1單抗治療療效預測標誌物的體系方面進行了有益的嘗試。今年8月Journal of Gastrointestinal Oncology雜誌上發表的一項研究表明，基於Foundation Medicine檢測的6004例CRC大樣本研究中，5702例MSS的CRC患者中有164例伴隨TMB-H，這些患者中有部分患者使用帕博利珠單抗或納武利尤單抗治療後出現應答，這一結果也在大樣本人群中得到證實——TMB作為CRC免疫治療療效預測生物標誌物的潛在臨床價值。除MSI狀態和TMB之外，瘤種、人群、病情差異以及不同免疫治療藥物等因素，也應加以考慮。

第二項研究在大樣本量的CRC患者進行融合基因檢測，並對比融合基因陽性和陰性患者的基因特徵。這一研究通過高通量檢測尋找常見瘤種中可能從靶向藥物治療中獲益的小眾人群，其優勢是樣本量大，基於FoundationOne CGP這一標準化的檢測方法，結果可信度很高，但該研究也存在一定方面值得商榷：第一，在臨床實踐中應用CGP檢測的效價比；第二，基於DNA層面的融合基因檢測能否體現融合基因的真正生物學功能；第三，是否可以從轉錄、翻譯等層面，從多維角度探尋其他潛在的療效預測標誌物；第四，檢測到基因變異是否可以真正轉化為臨床應用。

參考文獻

1. Lower tumor mutational burden (TMB) and hepatic metastases may predict for lack of response to PD-1 blockade in MSI-H metastatic colorectal cancer (MCRC). 2018 ESMO, 535P.

2. Kinase fusions in colorectal cancers: A unique biologic subset. 2018 ESMO, 457PD.

轉自：結直腸癌資訊

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