這兩種降糖葯竟是心血管疾病的幫凶！

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作者:Ruthy

導 讀

2017年IDF糖尿病世界地圖顯示全球糖尿病患者已超過4.5億，其中2型糖尿病（T2D）患者佔據大多數，如此迅猛的增長速度令人後背一涼。我國目前有1.2億的已確診糖尿病的患者，每年大約有100萬糖尿病患者死亡，其中造成糖尿病患者死亡的主要原因就是心血管病併發症，「降糖保心」是治療糖尿病的重要準則之一。然而，近日，美國西北大學的研究人員卻指出兩類常用的T2D治療藥物—基礎胰島素和磺脲類降糖葯竟是心血管疾病的幫凶！二者皆可極大增加心臟病發作、中風、心力衰竭甚至截肢的風險！

降糖葯的半壁江山

糖尿病患者剛開始使用胰島素時，醫生大多建議首選基礎胰島素，因其有效而方便，能降低總體血糖水平。理想的基礎胰島素，如長效胰島素類似物，能模擬生理性胰島素分泌的模式，每天無論何時只需打一次，就能滿足24小時的基本胰島素需求。

磺脲類藥物用於糖尿病治療已有40年，是最早出現的治療單純依靠飲食和運動不能控制血糖的T2D患者的口服降糖葯,有大量文獻描述其安全性和有效性。可以說，這兩類藥物佔了現今糖尿病治療藥物的半壁江山！常年使用的兩類藥物，是否真的存在「傷心」威脅呢？

T2D患者接受不同療法後心血管疾病發生率

難以置信的數據

來自132727名T2D患者的數據中，研究人員發現，每37名基礎胰島素處方患者中就有一人患有心血管事件，該數據是新型降糖葯DPP-4抑製劑的兩倍！而每103名服用磺脲類降糖葯的患者就有一人在24個月內發生心臟病或中風、心力衰竭甚至截肢，這個數字比DPP-4抑製劑增加了36％！

1/37與1/103看上去並不是很大的數字對不對？若將這兩個數字應用到4.5億糖尿病患者中呢？要知道，現今糖尿病處方中，基礎胰島素和磺脲類降糖葯佔比不下於50%！仔細算來的數據還真是令人難以置信！

撲朔迷離的「傷心」機制

從糖尿病發病的病理生理機制上來說，T2D患者早期的基礎胰島素分泌存在缺陷，而補充基礎胰島素則有助於將患者的整體血糖水平控制好。然而，胰島素治療是會損害激動劑誘導的細胞內Ca2+濃度升高的過程。

這與心血管疾病有什麼關係呢？胰島素可使細胞膜發生超激化，激活Ca2+依賴性K+通道，從而減少Ca2+內流，也可激活細胞膜上和肌漿網內的Ca2+泵，從而增加胞質內Ca2+外流，也就是說，胰島素治療可以降低細胞內Ca2+濃度，而Ca2+濃度是決定血管收縮張力和心臟收縮能力的關鍵之一，一旦細胞Ca2+進出平衡受損，自然影響了心血管功能。

但是，研究人員此次數據直指的是「基礎胰島素」的「傷心」功能，而其餘胰島素療法並未有相同作用，換言之，除了胰島素共有的作用途徑外，基礎胰島素應該有準確「傷心」的特殊機制，而這個機制，目前尚未明了。

另一方面，有關磺脲類降糖葯對心血管疾病影響的爭論並非首見。有實驗指出，磺脲類可通過阻斷心血管KATP通道從而消除心臟的缺血預適應，而缺血預適應是一種保護心肌的生理性適應措施，一旦其受損就可損害心肌功能的恢復並且增加最終的心肌梗死面積。

但是，正常情況下，心血管KATP的阻斷會引起胞漿內Ca2+水平降低，心肌收縮力下降，ATP能量物質消耗減少,這些反應均有利於缺血/再灌注心肌的存活。也就是說，不出意外的話，磺脲類降糖葯對心血管的作用應該是「雙刃劍」，那麼劍何以變「單刃」，該葯何以「傷心」，其機制仍是謎。

選擇是關鍵

那麼，基礎胰島素和磺脲類降糖葯真的走向終點了嗎？不是的。該研究缺乏對研究對象糖尿病病程信息的掌握，這就意味著沒有完全明了心血管風險的重要決定因素，而且尚有其他研究指出這兩類葯在糖尿病治療中的安全性極佳。因此，目前最重要的是在為糖尿病患者制定治療方案時，密切注意患者的心血管表現，對各種療法審慎選擇，在一切尚未定論前，將危險降到最低是最正確的選擇。

參考文獻：

1.Matthew J.?O』Brien,?et al.Association of Second-line Antidiabetic Medications With Cardiovascular Events Among Insured Adults With Type 2 Diabetes.JAMA Netw Open. 2018;1(8):e186125.

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3.Alison?Callahan,?MISt,?et al.A Second Opinion From Observational Data on Second-line Diabetes Drugs.JAMA Netw Open. 2018;1(8):e186119.

4.LeibowitzG,CerasiE.Sulphonylurea treatment on NIDDM Patients with Cardiovascular disease:A Mixed Blessing Diabetologia,1996,39:5032514.

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