《細胞》：運動為何減肥壯骨？歷時6年，哈佛科學家終於找到神秘激素鳶尾素的受體丨科學大發現

常言道，「生命在於運動。」

因為運動能把我們體內的白色脂肪變成米色脂肪，增加熱量消耗，改善高脂飲食引起的代謝紊亂[1]；運動還能提高學習能力，緩解阿爾茲海默病，防癌抗癌，甚至延長壽命。

現如今，我們更期待的卻是「生命在於不動」。

雖然我們不想運動，但是運動帶來的潛在好處，我們卻一樣都不想落下。好在科學家一直在想辦法滿足人類這種不合理的需求。

就在上周，哈佛大學醫學院Bruce Spiegelman教授團隊長達6年的努力，往滿足人類上述不合理需求的方向上，邁出了關鍵的一大步。

他們找到了運動作用於人體組織器官細胞的受體，終於打通了運動有益健康的信號通路。他們的這項重要研究成果刊登在頂級期刊《細胞》上[1]。

與Spiegelman教授團隊研究領域相同的生物學家Maria Grano則表示，「如果我們能由此開發出一種藥物，給那些不能進行體育鍛煉的人用，那就太棒了。」[2]

奇點糕想說的是，如果這能開發出那種藥物，我們不想運動的人也想要。

Bruce Spiegelman

要說清楚Spiegelman教授團隊研究的重要性，以及價值和意義，我們還得從不太遙遠的1998年說起。

那一年，在哈佛大學醫學院丹娜·法伯癌症研究院已經任職16年的Spiegelman教授當時正在研究肥胖。他們團隊在小鼠的棕色脂肪細胞和骨骼肌細胞中找到了一個叫做PGC-1α的分子，這個分子參與了棕色脂肪產熱的調節[3]。

在隨後的10年中，Spiegelman團隊研究做的不溫不火，圍繞PGC-1α也做了不少工作。其中，他們發現PGC-1α的表達受運動調節[4]，增加肌肉中PGC-1α的表達能減少小鼠年齡增長帶來的肥胖和代謝紊亂[5]。這就在運動和健康之間架起了橋樑。

不過，推動我們認知升級的重大事件出現在2009年。

當年4月9日，對全世界的胖子們而言，是極具歷史意義的一天。

那天，《新英格蘭醫學期刊》（NEJM）用3篇臨床研究論文[6-8]，顛覆了我們對成人體內棕色脂肪的認知。三個研究團隊首次證實，成人體內不僅有負責消耗能量產熱的棕色脂肪，而且這種棕色脂肪在成人體內也有正常的生理功能。

這三篇研究論文，讓全世界研究肥胖的科學家意識到，調動人體的棕色脂肪有可能由於代謝類疾病的治療，對於肥胖和二型糖尿病而言意義不可謂不重大。

PET CT下的棕色脂肪

Spiegelman團隊加快了研究的步伐。之前近30年的研究積累，也讓他們近水樓台先得月。

在2012年，Spiegelman團隊宣布，運動誘導產生的PGC-1α，會刺激細胞產生一種叫做鳶尾素（irisin）的激素，鳶尾素作用於皮下脂肪，促進白色脂肪轉化成米色脂肪[9]。

這個研究打開了研究運動與健康之間關係的大門。

很快，在隨後的研究中，科學家發現除了讓脂肪米色化外，鳶尾素還被發現有保護神經[10]、增加皮質骨量[11]、減少骨丟失[12]等作用。

不過在什麼樣的運動能產生鳶尾素上，可以說是眾說紛紜，有支持耐力運動的，有說抗阻運動才行的，還有說耐力運動和抗阻運動都能產生鳶尾素的[13]。

但要說產生鳶尾素最有效的運動，恐怕還是寒戰了，畢竟鳶尾素的這條信號通路，本來是讓人冷的發抖的時候，增加棕色脂肪的產熱，保持體溫[14]。在寒冷誘導脂肪米色化的過程中，除了交感神經，還有鳶尾素的作用！

既然鳶尾素的作用這麼多，是不是打點鳶尾素就能當鍛煉了？

遺憾的是，這個想法非常天真，因為鳶尾素在血液中的的半衰期還不到1小時。

Spiegelman的團隊明白，找到了鳶尾素，還不是終點，他們需要在細胞的表面找到鳶尾素的受體。一旦找到了這個受體，他們就可以靶向這個受體開發藥物。

其實早在2012年發現鳶尾素時，Spiegelman就注意到，鳶尾素在不同的哺乳動物中高度保守，小鼠和人類的鳶尾素100%完全相同。作為對比，胰島素、胰高血糖素和瘦素，在小鼠和人類間的一致性分別只有85%、90%和83%。

這樣的高度一致性，一方面反映了鳶尾素高度保守的重要功能，另一方面也讓Spiegelman猜測，它的作用很可能是通過一種細胞表面受體介導的。事實確實如Spiegelman所想。

這次試驗中，研究人員選用了骨細胞作為實驗對象。研究人員使用帶標籤的鳶尾素「釣」出了骨細胞中能和鳶尾素結合的蛋白，然後通過質譜等分析手段，確定了鳶尾素的受體——整合素αV/β5。

隨後使用整合素抑製劑阻斷鳶尾素作用的試驗也證實了整合素αV/β5就是鳶尾素的受體。而在脂肪細胞上，整合素抑製劑同樣能阻止鳶尾素促進脂肪米色化的作用，鳶尾素促進脂肪細胞米色化的作用也是通過整合素實現的！

找到了鳶尾素的受體，Spiegelman計劃在下一步優化出不同版本的鳶尾素及其抗體：「這樣我們就可以通過蛋白質療法在體內操縱其效果。我們將研究其對骨骼、脂肪和神經系統的影響。」

編輯神叨叨

其實鳶尾素irisin這個名字，來源於希臘神話中替眾神向生靈傳遞消息的彩虹女神Iris，跟鳶尾這種植物沒有直接關係，只不過鳶尾長得比較像彩虹罷了。

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參考文獻：

[1]Kim H, Wrann C D, Jedrychowski M, et al. Irisin Mediates Effects on Bone and Fat via αV Integrin Receptors[J]. Cell, 2018, 175(7): 1756-1768. e17.

[2]https://www.the-scientist.com/news-opinion/researchers-identify-irisins-receptor-in-bone-and-fat-65208

[3]Puigserver P, Wu Z, Park C W, et al. A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis[J]. Cell, 1998, 92(6): 829-839.

[4]Handschin C, Spiegelman B M. The role of exercise and PGC1α in inflammation and chronic disease[J]. Nature, 2008, 454(7203): 463.

[5]Wenz T, Rossi S G, Rotundo R L, et al. Increased muscle PGC-1α expression protects from sarcopenia and metabolic disease during aging[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009: pnas. 0911570106.

[6]Cypess A M, Lehman S, Williams G, et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans.[J]. The New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1509-1517.

[7]Lichtenbelt W D, Vanhommerig J W, Smulders N M, et al. Cold-Activated Brown Adipose Tissue in Healthy Men[J]. The New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1500-1508.

[8].Virtanen K A, Lidell M E, Orava J, et al. Functional brown adipose tissue in healthy adults.[J]. The New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1518-1525.

[9]Bostr?m P, Wu J, Jedrychowski M P, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis[J]. Nature, 2012, 481(7382): 463.

[10]Wrann C D, White J P, Salogiannnis J, et al. Exercise induces hippocampal BDNF through a PGC-1α/FNDC5 pathway[J]. Cell metabolism, 2013, 18(5): 649-659.

[11]Colaianni G, Cuscito C, Mongelli T, et al. The myokine irisin increases cortical bone mass[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(39): 12157-12162.

[12]Colaianni G, Mongelli T, Cuscito C, et al. Irisin prevents and restores bone loss and muscle atrophy in hind-limb suspended mice[J]. Scientific reports, 2017, 7(1): 2811.

[13]Buscemi S, Corleo D, Buscemi C, et al. Does iris (in) bring bad news or good news?[J]. Eating and Weight Disorders-Studies on Anorexia, Bulimia and Obesity, 2018, 23(4): 431-442.

[14]Lee P, Linderman J D, Smith S, et al. Irisin and FGF21 are cold-induced endocrine activators of brown fat function in humans[J]. Cell metabolism, 2014, 19(2): 302-309.

本文作者 | 孔劭凡 & BioTalker

睡不醒的冬三月

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