免疫治療的悖論——超進展，你想知道的都在這了

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超進展在免疫治療中並不少見，但其機制尚不明確，仍存很多爭議。

文丨Sean

來源丨醫學界腫瘤頻道

以PD-1/PD-L1為代表的免疫治療近兩年在腫瘤治療領域可謂是出盡了風頭，其在多種腫瘤中均表現出明確的抗腫瘤效果。

與傳統化療葯抗腫瘤作用機制不同，PD-1/PD-L1單抗能夠阻斷T細胞表面PD-1與腫瘤細胞表面PD-L1的相互作用，進而在一定程度上恢復T細胞的功能，使其能夠識別並殺傷腫瘤細胞。然而，在大部分腫瘤中，免疫治療的有效率仍舊不高，選擇合適的患者接受免疫治療是研究的重要方向。

由於不同的作用機制，腫瘤對免疫治療的反應也與傳統治療不同，部分患者會出現先進展之後再出現反應的現象，也就是所謂的「假進展」，這也促進了iRECIST的誕生，用於免疫治療臨床試驗的評估。

如果說假進展是不幸中的萬幸，那麼與之相對的「超進展」則可以說是不幸中的不幸了，這部分患者無法選擇的成為了免疫治療的犧牲品，這也為免疫治療的臨床決策帶來了一定困擾。

01

什麼是超進展？

確切的說，不管是化療還是靶向治療都存在出現超進展的可能，可是其發生率遠遠沒有免疫治療之高。超進展首次進入人們的視野，是在2016年ESMO會議上的一個不太起眼的壁報（圖1）^[1]。儘管不太起眼，但在這份壁報中，作者用「Paradoxical progressive disease（PPD）」來描述超進展，並且細緻的對超進展進行了定義，為之後超進展的研究提供了非常重要的資料。

圖1. J. Lahmar在2016年ESMO會議中首次報道並定義了免疫治療中的超進展

在這份壁報中，作者使用腫瘤生長速率（Tumor Growth Rate, TGR）的概念來定義超進展。TGR是通過兩次CT掃描的腫瘤動態變化以及發生這些變化所用時間來進行計算的。如壁報中所示，TGR=3(ln(D1/D0))/(t1-t0)，那麼腫瘤的體積變化率就可以描述為TGR%=100(EXP(TGR)-1)。

在這份壁報中，作者將免疫治療前後腫瘤TGR率的差值超過50%定義為發生了超進展。也就是說，如果免疫治療前每月的TGR為10%，那麼免疫治療後每月的TGR為60%則可以說發生了超進展。

在這項研究中，共有9例患者符合超進展的定義，然而由於人數有限，作者對這9例患者與其他患者在臨床病理方面進行差異分析時沒有發現明顯的差異。但是，這9例患者的預後遠遠差於其他患者。

事實上，在臨床實踐中，往往缺少如此規律的隨訪，也就是說患者免疫治療前的腫瘤進展速率是相對比較難獲得的，這也導致了很多超進展沒有得到有效的報道。關於超進展的定義，大部分都是以該壁報為基礎進行了一些其他的拓展。

筆者比較了多篇文章中的定義，比較推崇Kato等在Clinical Cancer Research中提出的定義。

超進展需要滿足如下點要求：

• 免疫治療中腫瘤進展時間小於兩個月；

• 腫瘤負荷相比於基線期增長超過50%；

• 免疫治療後腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上^[2]。

當然腫瘤的生長速度仍舊需要進行TGR的計算，但該定義同時強調了腫瘤負荷的改變以及腫瘤發生進展的時間，相對更加完整。

02

超進展的發生率

超進展的發生率在不同的腫瘤類型及不同報道中有比較大的差異，大致發生率在4%-29%之間均有報道，但可能與入組人群及腫瘤類型有關。

表1 關於免疫治療超進展的主要研究

如表1中數據所示，肺癌中的發生率大致在10%-16%。但值的注意的一點是，頭頸癌中的發生率可以達到29%，這可以說是非常高的一個數值了。但是由於該研究納入了頭頸癌中的多種腫瘤，具體某一種腫瘤的發生率仍待更加細緻的研）^[1-7]。

今年發表的一項回顧性研究表明，非小細胞肺癌患者中接受免疫治療的超進展發生率為14%（56/406），是同一個研究中化療組超進展發生率3倍（5%，3/59）。這是目前第一個也是唯一一個對免疫治療及化療超進展發生率進行比較的研究^[8]。

隨著超進展逐漸引起人們的重視，相信在以後的免疫治療與化療的隨機對照研究中，腫瘤生長動力學的概念將會逐漸被引入。也只有隨機對照研究，才能真實的反應免疫治療的超進展發生率，揭示免疫治療與化療引起的超進展的不同。

03

什麼樣的患者容易發生超進展？

那麼，到底什麼樣的患者容易發生超進展呢？與發生假進展的患者我們無法進行預測一樣，目前也沒有明確的指標能夠識別哪些患者容易發生超進展。

表2 超進展與年齡明顯相關

如Table2所示，在2016年發表於Clinical Cancer Research中的一項研究表明，超進展的發生與年齡存在明顯的相關性，即老年患者更容易發生超進展，這可能與老年患者特有的機體免疫特徵有關。

然而，這一現象在其他研究者並沒有被發現^[3]。高齡可能是發生超進展的危險因素，但仍舊存在爭議。在其他的腫瘤特徵或免疫相關實驗室檢查中，沒有其他危險因素被發現，只有乳酸脫氫酶（LDH）存在邊界性統計學意義，可能發生超進展的患者具有更高的LDH值。

從這些基礎信息上來推測，超進展是否與肝轉移或骨轉移相關目前仍未可知。發生超進展的患者再次對免疫治療反應的可能性很小，並且預後極差。

圖2. 免疫治療之前增長快速的腫瘤反而更可能從免疫治療中獲益

儘管該研究沒能解決什麼樣的患者容易出現超進展的問題，但是該研究中有一個非常有意思的地方。如圖2所示，在免疫治療前增長更為迅速的腫瘤更可能對免疫治療產生反應，這與其他靶向治療的臨床試驗結論完全不同，代表著免疫治療與其他靶向治療存在本質的差別。

04

發生超進展的機制是什麼？

超進展的發生機制仍舊未在探索中，免疫治療相關的超進展發生一定與化療或靶向治療引起的超進展明顯不同，近期發表在Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇綜述對此進行了細緻的描述^[9]。

圖3. 免疫治療誘導超進展的可能機制

如圖3所示，超進展可以視作是對免疫治療的原發性耐葯的一種，其機制涉及到腫瘤細胞本身及細胞外的多個方面，比如腫瘤相關抗原表達的缺失、免疫抑制細胞（Treg等）的浸潤等等多種因素^[10]。

發生超進展的另一個可能因素是表達PD-1的Treg細胞的大量擴增。與腫瘤細胞一樣，Treg細胞表面同樣表達免疫檢查點（CTLA-4，PD-1）以及刺激受體（OX40等），當PD-1/PD-L1被阻斷後，也有可能引起Treg細胞的增殖與激活，從而對免疫產生進一步抑制，使腫瘤快速進展^[11]。

臨床前研究證實，PD-1/PD-L1的抑制可能引起部分腫瘤浸潤免疫細胞IL-10釋放增多，而IL-10的上調會促進PD-L1在抑制性免疫細胞的表達，從而通過負反饋的形式促進免疫逃逸^[12]。在腫瘤患者中，PD-1抑制會引起TH1及TH17細胞介導的外周反應，引起IFNγ、IL-6及IL-17的表達，從而導致免疫治療的耐葯^[13]。

另一項發表於Clinical Cancer Research的研究表明，發生超進展的腫瘤往往具有MDM2的擴增以及EGFR的突變，這進一步促進了我們對免疫治療超進展的理解，同時也為超進展的患者下一步治療提供了數據^[14]。

05

在免疫治療中如何應對超進展？

超進展在免疫治療中發生率如此之高，並且無法預測，那麼在免疫治療中該如何應對超進展呢？

首先也是最重要的一點：告知患者^[9]。接受免疫治療的患者有權利知曉超進展可能是免疫治療「不良反應」之一以及其可能導致的不良影響。

另外則是腫瘤評估的改變，目前的免疫治療腫瘤評估方式基本都是基於假進展進行設計的，儘管能夠很好的識別哪些患者發生了假進展並且使其受益，但缺失治療前以及治療後的腫瘤生長動力學的評估，使相當一部分患者沒有及時的發現超進展的發生。

目前治療中常用的評估方法，在發現超進展後繼續用藥並且4周後重新確認超進展能否使大多數實體瘤患者受益是值得討論的。實體瘤患者假進展發生率較低，對於發生快速進展的患者，即在首次評估即出現明顯進展的患者，繼續使用免疫治療產生獲益的可能很小。

由於缺失腫瘤生長動力學的評估，尤其是治療前的評估，將會使部分符合超進展定義的患者繼續接受相同藥物治療，可能對患者產生反作用。

因而對於免疫治療，除了評估用藥後的療效，其用藥前的腫瘤生長動力學資料也非常重要。但是這在臨床常規中的操作較為繁瑣，新的治療評估方式在免疫治療中非常重要，這也對臨床試驗的設計提出了新的挑戰。下圖中所示的治療評估方式可以作為參考。

圖4 免疫治療評估模式亟需改變

總結

超進展在免疫治療中並不少見，但其機制仍舊不明，關於超進展的爭議仍舊很多。

• 超進展是否只是腫瘤到達晚期惡性程度增加的自然表現？

• 目前儘管免疫治療與常規治療對比的臨床試驗中生存曲線經常存在交叉，但這種交叉是否意味著常規治療起效更快而不是因為免疫治療超進展的發生率更高？

• 並且由於免疫治療中的分子機制或免疫特徵尚未完全闡明，超進展是否真的存在也是一個疑問。

隨機對照臨床試驗是闡明免疫治療中超進展是否發生率高於化療及靶向治療的唯一方法，同時未來關於超進展的分子研究及臨床試驗設計和評估都將可能是研究的重點。

參考文獻

[1]Lahmar J, Mezquita L, Koscielny S, Facchinetti F, Bluthgen MV, Adam J, et al.Immune checkpoint inhibitors (IC) induce paradoxical progression in a subset ofnon-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol 2016;27.

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[8]Ferrara, R. et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced non- small cell lung cancer treated with PD-1/PD- L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA Oncol.2018

[9]Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(8):1920-1928.

[10]Sharma, P., Hu- Lieskovan, S., Wargo, J. A. & Ribas, A. Primary, adaptive, and acquired resistance to cancer immunotherapy. Cell 168, 707–723 (2017).

[11]Asano, T. et al. PD-1 modulates regulatory T cell homeostasis during low- dose IL-2 therapy. Blood 129, 2186–2197 (2017).

[12]Lamichhane, P. et al. IL-10 release upon PD-1 blockade sustains immunosuppression in ovarian cancer. Cancer Res. 77, 6667–6678 (2017).

[13]Dulos, J. et al. PD-1 blockade augments Th1 and Th17 and suppresses Th2 responses in peripheral blood from patients with prostate and advanced melanoma cancer. J. Immunother. 35, 169–178 (2012).

[14]Kato, S. et al. Hyperprogressors after immunotherapy: analysis of genomic alterations associated with accelerated growth rate. Clin. Cancer Res. 23, 4242–4250 (2017).

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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