年終盤點：2018年Science雜誌重磅級突破性研究成果

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谷 君 說

時至歲末，迎接我們的將是嶄新的2019年，昨天推出《年終盤點：2018年Nature雜誌重磅級突破性研究成果》，今天小編就對2018年Science雜誌發表的亮點研究進行整理，分享給大家！

Science雜誌重磅研究

文/T.Shen

Science：136年來，終於破解有絲分裂期間染色體摺疊之謎

Johan H. Gibcus， Kumiko Samejima， Anton Goloborodko et al. A pathway for mitotic chromosome formation. Science， 18 Jan 2018， doi：10.1126/science.aao6135

自從科學家們首次在顯微鏡下觀察到染色體以來，一個持續了136年的生物學之謎出現了，那就是染色體在有絲分裂期間是如何摺疊的。

2018年1月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自美國霍華德休斯醫學研究所等機構的科學家們通過研究表示，細胞將染色體捲成環狀結構，然後將這些環狀結構纏繞成梯狀的螺旋結構。

研究者表示，大多數時候，我們的細胞中的染色體像散開的紗線一樣在細胞核中鬆散開來。

散開的染色體鏈看起來像小斑點，但在有絲分裂期間，當我們的細胞準備分裂成兩個子細胞並將遺傳物質移交給這些子細胞時，染色體盤繞起來，將大約六英尺的DNA裝填到微小的包裝物中；細胞能夠很容易地將這些濃縮的X形團塊運送到它們的子細胞中。

隨後，染色體再次鬆散開，返回到斑點結構。

研究者指出，這項新的研究有望將之前的針對有絲分裂期間染色體摺疊的兩個相互矛盾的觀點統一起來。

染色體能夠組裝成一系列環狀結構，但是它們也能夠處於螺旋結構。

Science：一種血液測試方法可同時篩選8種癌症

Joshua D. Cohen， Lu Li， Yuxuan Wang et al. Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test. Science，18 Jan 2018， doi：10.1126/science.aar3247

2018年1月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自美國約翰霍普金斯大學等研究機構的研究人員開發出一種血液測試方法，該方法一次能夠篩選八種常見的癌症類型，並有助於確定癌症所在的部位。

這種被稱作CancerSEEK的測試方法是一種獨特的非侵入性的多分析物測試方法，可同時評估8種癌蛋白的水平，以及血液中的循環DNA是否存在癌基因突變。

這種測試方法旨在篩選八種常見的癌症類型，這些癌症導致美國60％以上的癌症死亡病例。

在當前的這種測試方法涵蓋的這8種癌症中，有5種還沒有篩查測試方法。

這項研究中，研究者表示，這種測試方法對癌症的特異性超過99％。

研究者認為，非常高的特異性是必不可少的，這是因為假陽性結果能夠讓患者接受不必要的侵入性隨訪測試以便證實癌症的存在。

這種測試方法對812名健康對照者進行測試，僅產生7個假陽性結果。

Science：首次在成年大腦中觀察到幹細胞分裂

Gregor-Alexander Pilz， Sara Bottes， Marion Betizeau et al. Live imaging of neurogenesis in the adult mouse hippocampus. Science， 09 Feb 2018， 359(6376)： 658-662， doi：10.1126/science.aao5056

2018年2月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自瑞士蘇黎世大學的研究人員首次在完整的成年大腦中成功地跟蹤了單個幹細胞及其神經元後代數個月的時間，這對於有效理解機體中新型神經元的產生機制提出了新見解。

文章中，研究人員首次展示了神經幹細胞分化和新生的神經元在成年小鼠的海馬體中整合的過程，他們對神經幹細胞進行體內雙光子成像和遺傳標記，以便觀察幹細胞分裂，並且追蹤新的神經細胞成熟長達兩個月的時間。

通過在一段時間內觀察這些細胞發揮作用，他們展示了大多數幹細胞在成熟為神經元之前僅分裂幾輪。

這些結果就解釋了為何隨著年齡的增加，新生細胞的數量急劇下降。

研究者表示，在過去，考慮到海馬體位於大腦深處，追蹤大腦中的單個幹細胞一段時間在技術上是不可能做到的。

這項研究解答了該領域長期存在的問題，這僅是很多旨在理解人類大腦在整個生命過程中如何形成新神經細胞的實驗的開始。

未來研究者希望利用神經幹細胞進行大腦修復，比如用於治療認知衰老、帕金森病、阿爾茨海默病或者重度抑鬱症等疾病。

Science：激活溶酶體可讓衰老的神經幹細胞恢復青春

Dena S. Leeman， Katja Hebestreit， Tyson Ruetz et al. Lysosome activation clears aggregates and enhances quiescent neural stem cell activation during aging. Science， 16 Mar 2018， 359(6381)：1277-1283， doi：10.1126/science.aag3048

2018年3月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員通過研究發現，在小鼠大腦中，年輕的靜止性神經幹細胞能在其溶酶體中儲存著大量的蛋白聚集物。

隨著這些神經幹細胞衰老，它們清除這些蛋白聚集物的能力逐漸下降，而且它們對「產生新的神經元」信號快速作出反應的能力減弱，研究人員發現，讓這些細胞的溶酶體功能恢復正常就可恢復它們的活化能力。

研究者表示，靜息或靜止的神經幹細胞被認為是一種真正原始的細胞類型，它們僅會等待著活化。

但如今研究者發現，這些細胞擁有著比活化神經幹細胞更多的蛋白聚集物，並且這些蛋白聚集物隨著細胞衰老而繼續堆積。

如果能夠移除這些蛋白聚集物，那麼就能夠提高這些細胞活化和產生新的神經元的能力。

如果能夠恢復這種蛋白加工功能，那麼這對讓衰老的靜止性神經幹細胞『恢復青春』可能是非常重要的。

Science：高纖維膳食可改善2型糖尿病患者的健康

Liping Zhao， Feng Zhang， Xiaoying Ding， et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science， 09 Mar 2018， 359(6380)：1151-1156， doi：10.1126/science.aao5774

2018年3月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自中國的科學家進行了一項開創性的高纖維膳食研究，他們發現，在2型糖尿病患者中，利用富含多種纖維的膳食促進特定的一組腸道細菌生長會導致更好的血糖控制、更大的體重減輕和更好的脂質水平，這一發現可能很快會改善對2型糖尿病的治療。

文章中，研究者將2型糖尿病患者隨機分為兩組：對照組和治療組。

對照組接受標準的患者教育和飲食建議，治療組被給予大量的多種類型的膳食纖維，同時攝入類似的飲食用於提供能量和主要的營養物，這兩組患者均服用藥物阿卡波糖（acarbose）來協助控制血糖。

在12周後，攝入高纖維膳食的患者的3個月平均血糖水平發生更大的下降，他們的空腹血糖水平也下降得更快，而且他們失去了更多的體重。

在利用下一代測序鑒定出的141種產生短鏈脂肪酸的腸道細菌菌株中，攝入更多的纖維僅促進15種腸道細菌菌株的生長，因而可能是改善健康狀況的關鍵驅動因素。

在高纖維膳食的促進下，它們提高短鏈脂肪酸丁酸和乙酸的水平，從而成為腸道中的優勢菌株。這些短鏈脂肪酸創造一個溫和的酸性腸道環境。

這些酸創造了一個弱酸性的腸道環境，這會降低有害細菌群體的數量，並導致胰島素產量增加和更好的血糖控制。

這項研究為建立健康的腸道菌群作為一種預防和控制2型糖尿病的新型營養方法奠定基礎。

Science：揭示一種新的線粒體保護機制-mitoCPR

Hilla Weidberg， Angelika Amon. MitoCPR—A surveillance pathway that protects mitochondria in response to protein import stress. Science， 13 Apr 2018，360(6385)：eaan4146， doi：10.1126/science.aan4146

作為一種細胞器，線粒體為細胞提供能量和許多必需的代謝物，如脂質、氨基酸、鐵硫簇和血紅素，所有線粒體功能都依賴於蛋白輸入到細胞器中，這是因為線粒體蛋白質組幾乎完全由核基因編碼。

儘管線粒體輸入對所有線粒體功能是極其重要的，但是迄今為止，還沒有人描述過對蛋白輸入缺陷作出的反應，這種反應在這種應激下保護線粒體。

2018年4月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自美國的科學家們為了確定細胞如何對線粒體蛋白輸入缺陷作出反應，首次在芽殖酵母中開發出一種系統來抑制這個過程。

文章中，研究者發現，依賴於雙組分信號序列在線粒體中定位的蛋白過度表達會抑制線粒體輸入並導致線粒體蛋白前體堆積。

針對分裂的線粒體開展的蛋白酶保護測定和碳酸鹽提取測定揭示出這些未輸入蛋白堆積在線粒體表面上和被稱作轉位酶的線粒體輸入通道中。

通過開發出這種特異性地抑制線粒體蛋白輸入的系統，這些研究人員研究了細胞對這種粒體蛋白輸入缺陷作出的反應。

對過度表達含有雙組分信號的蛋白的細胞進行轉錄組分析鑒定一種與多重耐葯反應相關的基因表達模式。

研究者將這種反應稱為線粒體損害蛋白輸入反應（mitoCPR）。mitoCPR是由蛋白輸入缺陷但不是由線粒體呼吸衰竭等其他線粒體缺陷觸發的，而且它是由轉錄因子Pdr3介導的。

他們們的分析結果進一步證實mitoCPR對在蛋白輸入應激期間保護線粒體是至關重要的。

與野生型細胞相比，缺乏PDR3的細胞在蛋白輸入應激期間不會觸發mitoCPR，並且在這種細胞器表面上堆積著更高水平的未輸入蛋白。

Science：維持骨髓造血幹細胞所需的TPO蛋白竟由肝細胞產生

Matthew Decker， Juliana Leslie， Qingxue Liu et al. Hepatic thrombopoietin is required for bone marrow hematopoietic stem cell maintenance. Science， 06 Apr 2018， 360(6384)：106-110， doi：10.1126/science.aap8861

造血幹細胞是存在於造血組織中的一群原始造血細胞，它不是組織固定細胞，可存在於造血組織及血液中。

造血幹細胞的維持依賴於外在的信號，如今科學家們已經證實來自骨髓的局部信號維持造血幹細胞，然而他們並不清楚的是全身因子是否也起著維持造血幹細胞的作用。

2018年4月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自美國哥倫比亞大學的科學家們對維持造血幹細胞所必需的促血小板生成素分子（TPO）進行了重點研究。

研究人員利用基因敲入小鼠證實TPO是由肝細胞產生的，而不是由骨髓細胞產生的，這一發現挑戰了科學家們的常規看法。

為了進一步證實這一點，這些研究人員剔除造血細胞、成骨細胞或骨髓間充質細胞中的TPO表達並不影響造血幹細胞的數量或功能。然而，當剔除肝細胞中的TPO表達時，骨髓中的造血幹細胞會被耗盡。

因此，肝臟中的肝細胞產生的循環TPO是一種跨器官因子，是維持骨髓中的造血幹細胞所必需的。

這些結果證實除了骨髓局部的微環境之外，TPO等全身因子是維持骨髓中的造血幹細胞的關鍵外來組分。

Science：腸道微生物組竟能控制肝臟中的抗腫瘤免疫反應

Chi Ma1， Miaojun Han1， Bernd Heinrich et al. Gut microbiome–mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells. Science， 25 May 2018， 360(6391)：eaan5931， doi：10.1126/science.aan5931

2018年5月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，利來自美國、德國和泰國的研究人員通過研究發現，腸道細菌與肝臟中的抗腫瘤免疫反應之間存在關聯。

文章中，研究者證實，在小鼠腸道中發現的細菌會影響肝臟的抗腫瘤免疫功能，相關研究發現對理解導致肝癌的機制和開發治療肝癌的方法產生影響。

為了研究腸道細菌是否會影響肝臟中的腫瘤產生，研究者對小鼠進行了一系列實驗。

他們使用了三種小鼠肝癌模型，並發現當他們利用抗生素混合物消滅腸道細菌時，接受抗生素治療的小鼠形成更少更小的肝臟腫瘤並且降低腫瘤轉移到肝臟中。

隨後研究者研究了肝臟中的免疫細胞以便理解消滅腸道細菌如何抑制接受抗生素治療的小鼠肝臟中的腫瘤生長。

抗生素治療增加了這些小鼠肝臟中的一類被稱作稱為自然殺傷T細胞（NKT細胞）的免疫細胞的數量。

進一步的實驗表明在所有的三種小鼠模型中，因抗生素治療導致的肝臟腫瘤生長下降依賴於這些NKT細胞。

研究者表示，儘管許多研究已表明腸道細菌與免疫反應之間存在關聯，但這項新研究的重要性在於它不僅鑒定出這種關聯性，而且還鑒定出細菌如何影響肝臟中的免疫反應的完整機制。

在這項新研究中，這些研究人員發現膽酸也能控制人類肝臟中的CXCL16蛋白表達，並報道儘管這些結果是初步的，但是這項研究中描述的這種新機制可能潛在地適用於癌症患者。

Science：揭示著名抗癌藥物長春花鹼的完整合成通路

Lorenzo Caputi1， Jakob Franke1，*， Scott C. Farrow et al. Missing enzymes in the biosynthesis of the anticancer drug vinblastine in Madagascar periwinkle. Science， 03 May 2018， doi：10.1126/science.aat4100

自從20世紀50年代由一個加拿大研究團隊發現一種有價值的天然產物-長春花鹼（vinblastine， 也譯作長春鹼）---以來，它就一直作為一種抗癌藥物加以使用。

它是一種強效的細胞分裂抑製劑，被用於治療淋巴瘤、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌和肺癌。

2018年5月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自英國約翰英納斯中心的研究者在經過15年的研究之後，終於在長春花中基因組中發現了用於合成化學物長春花鹼（vinblastine）的最後幾個未知的基因。

長春花鹼是植物中結構最為複雜的具有醫藥活性的天然產物之一，這就是為什麼在過去的60年中，有那麼多人一直在努力去取得我們在這項新的研究中取得的成果。

我不敢相信我們的研究最終取得成功。有了這些信息，我們如今能夠嘗試著增加這種植物中產生的長春花鹼含量，或者將合成基因導入到酵母或植物等宿主中來增加它的產量。

這項研究中，研究人員採用了現代測序和基因組技術，以及依賴於直覺和一些可追溯到20世紀60年代和70年代發表的科學文獻的傳統化學方法。

總地來說，他們計算出從一種主要的化學前體分子經過一系列反應合成出最終的產物長春花鹼共需31個步驟。

Science：揭示對酒精成癮的分子機制

Eric Augier1， Estelle Barbier1， Russell S. Dulman et al. A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward. Science， 22 Jun 2018， 360(6395)：1321-1326， doi：10.1126/science.aao1157

2018年6月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自美國和瑞典的研究人員通過研究揭示了大腦中的分子變化與成癮表現中重要行為之間存在一定關聯。

文章中，研究人員開發出了一種鋅方法，其能讓大鼠學習通過按壓槓桿來獲得酒精溶液。

為了更好地捕捉成癮如何讓個體選擇酒精而不是其他的獎勵，研究人員給大鼠提供替代酒精的糖水；當這些大鼠能夠在酒精和糖水之間進行選擇時，它們中的大多數都停止為了獲得酒精所付出的努力，而是選擇了糖水。

為了研究大鼠中類似成癮的行為背後的機制，研究人員測量了大腦五個區域中數百個基因的表達，他們發現的最大差異存在於杏仁核中，其中杏仁核在情感反應中起著重要的作用。

在那些選擇酒精而不是糖水的大鼠中，特別地，一個基因的表達水平低得多，這個基因的表達產物是GAT-3蛋白。

GAT-3是一種轉運蛋白，有助於維持神經細胞周圍的低水平抑制性信號物質-γ-氨基丁酸（GABA），這一發現與之前的研究一致。

Science：人類壽命很可能沒有上限

Elisabetta Barbi， Francesco Lagona， Marco Marsili et al. The plateau of human mortality： Demography of longevity pioneers. Science， 29 Jun 2018， 360(6396)：1459-1461， doi：10.1126/science.aat3119

人類壽命可能不像我們長期以來所認為的那樣是有上限的。2018年7月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自義大利、丹麥、德國和美國的研究人員通過研究發現，一個人的死亡風險在105歲以上時會減緩，甚至趨於穩定，這就對聲稱人類壽命存在著一個不能超過的截止點的先前研究提出了挑戰。

這項研究表明，110歲的人與年齡在105歲至109歲之間的那些人具有相同的持續存活機會，即在一年內死亡和進一步預期壽命為1.5年的幾率為五五開。

這種死亡風險趨於平穩就與從40歲開始我們的死亡風險不斷增加的現有觀點背道而馳。

如果死亡率在40歲至90歲之間持續增加，那麼極高年齡的上升就會存在很大障礙-行為改變或新的醫療進展所獲得的回報將大幅減少。

這種死亡率最終趨於平穩的事實為這些醫療進展有更大的餘地提供了希望。

文章中，研究者追蹤了2009～2015年之間年齡達到了105歲的將近4000名義大利居民。他們發現隨著一個人進入中年和老年，存活的幾率不可避免地下降。

比如，研究結果表明平均而言，年齡達到90歲的義大利女性在一年內的死亡幾率為15%，進一步預期壽命為6年。但是如果達到95歲，她們在一年內的死亡幾率增加到24％，她們的進一步預期壽命會降至3.7年。

Science：新研究破解Wnt信號特異性之謎

Marie Eubelen， Naguissa Bostaille， Pauline Cabochette et al. A molecular mechanism for Wnt ligand-specific signaling. Science， July 19， 2018， doi：10.1126/science.aat1178

2018年7月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自比利時的科學家們通過研究揭開了與Wnt信號特異性相關的一個重要的細胞信號轉導謎團。

Wnt是一種古老的信號通路，它的進化似乎可追溯到多細胞動物的出現，其在細胞間通信中起著關鍵作用，並控制著胚胎髮育和組織穩態的幾個方面。

此前，研究人員發現，腦內皮細胞表達的兩種蛋白（Gpr124和Reck）是對Wnt7配體作出反應的腦血管發育所必需的，隨後研究人員對Gpr124/Reck複合物的作用機制進行了研究。

利用遺傳實驗、生物物理實驗和斑馬魚實驗，研究人員證實，Gpr124/Reck複合物起著一種解碼模塊的作用：Reck識別Wnt7配體，而Gpr124的存在是通過捲曲受體觸發Wnt7信號轉導所必需的。

相關研究發現或能幫助研究人員更好地理解Wnt信號和對它的多種調節機制，這或許也有望幫助研究人員開發治療癌症或神經血管疾病等疾病的新型療法。

Science：從結構上揭示人Ptch1蛋白識別Shh機制

Xin Gong， Hongwu Qian， Pingping Cao et al. Structural basis for the recognition of Sonic Hedgehog by human Patched1. Science， 10 Aug 2018， 361(6402)：eaas8935， doi：10.1126/science.aas8935

Hedgehog（Hh）通路對胚胎髮生和組織再生是至關重要的。Hh信號是通過分泌的和脂質修飾的蛋白Hh結合到膜受體Patched（Ptch）上而被激活的。

在缺乏Hh的情況下，Ptch通過一種未知的間接機制抑制下游的G蛋白偶聯受體Smoothened（Smo），Ptch1的單體形式可適用於單粒子低溫電子顯微鏡分析，因為其在低溫條件下具有優異的性能。

2018年8月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自中國的科學家通過研究基於序列保守性和功能表徵獲得幾種人Ptch1的構建體。

最終，在人胚胎腎293F細胞中瞬時表達的含有氨基酸殘基1～1305的人Ptch1截短版本在親和層析純化和尺寸排阻層析純化後表現出足夠的表達水平和良好的溶液行為。

他們還觀察了Ptch1的寡聚體狀態和單體狀態。

研究人員分別在3.9埃解析度下和在3.6埃解析度下解析出人Ptch1單獨時以及它與ShhN結合在一起時的低溫電鏡結構。

他們識別出兩個相互作用的胞外結構域ECD1和ECD2，以及12個跨膜區段（TM1～12）。

一旦ShhN結合，ECD1和ECD2向彼此移動，而且它們一起構成ShhN的停靠位點。

顏寧課題組對ShhN與Ptch1之間的詳細識別進行了分析和生化驗證。

Science：揭示為何攝入高脂肪飲食而不會變胖

Feng Zhang1， Georgia Zarkada1， Jinah Han et al. Lacteal junction zippering protects against diet-induced obesity. Science， 10 Aug 2018， 361(6402)：599-603， doi：10.1126/science.aap9331

2018年8月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自美國耶魯大學的科學家們通過研究表示，他們想要培育出一種病態肥胖的小鼠，但很不幸卻失敗了，與此同時研究人員得出了一些意外的發現。

研究者發現，兩種分子的缺乏有助給淋巴組織中的特殊淋巴管「裝上拉鏈」，從而阻止被稱為乳糜微粒的脂肪顆粒攝入。這兩種分子為兩種內皮細胞受體：神經纖毛蛋白-1和血管內皮生長因子受體1。

儘管攝入高脂肪飲食，但缺乏這兩個編碼NRP1和VEGFR1的基因的小鼠不會將脂質作為脂肪加以攝入，而是排出脂質，因而它們的體重很少會增加。

腸道淋巴組織通過被稱作乳糜管的腸道淋巴管吸收脂質。

在大多數情況下，脂質進入乳糜管是通過易於穿透的紐扣式結構來加以控制的；然而，在缺乏VEGFR1和NRP1的小鼠中，乳糜管被「裝上拉鏈」，因而脂質被排出而不是被乳糜管攝入。

通過抑制Rho激酶ROCK也可以在正常的小鼠中誘導乳糜管「裝上拉鏈」。

研究者表示，ROCK抑製劑已用於治療青光眼的藥物中，而且它可能被用來測試對脂質攝取和體重增加的影響。

Science：將人幹細胞植入到人造小鼠卵巢中產生人卵子前體細胞

Chika Yamashiro， Kotaro Sasaki， Yukihiro Yabuta et al. Generation of human oogonia from induced pluripotent stem cells in vitro. Science， 20 Sep 2018， doi：10.1126/science.aat1674

2018年9月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自日本多家研究機構的研究人員通過研究利用人類幹細胞成功地在人工小鼠卵巢內部產生了人卵原細胞。

這項研究中，研究人員利用經過驗證的技術將人血細胞轉化為誘導性多能幹細胞（iPS細胞），隨後他們使用胚胎細胞構建出了非常類似於小鼠卵巢的人工小鼠卵巢，研究者將這些iPS細胞植入到人工小鼠卵巢中，讓它們孵育數月。

最終這些ips細胞生長成處於不同生長階段的具有卵母細胞特異性特徵的物質，即人卵子的前體細胞。

後期研究人員計劃繼續深入研究，他們希望能將卵原細胞發育成卵子。

Science：體育鍛煉如何改善阿爾茲海默病癥狀

Se Hoon Choi1， Enjana Bylykbashi1， Zena K. Chatila et al. Combined adult neurogenesis and BDNF mimic exercise effects on cognition in an Alzheimer』s mouse model. Science， 7 Sep 2018， 361(6406)：eaan8821， doi：10.1126/science.aan8821

2018年9月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自美國麻省總醫院的研究人員通過研究發現，編碼記憶的大腦結構中的神經發生或能有效改善阿爾茨海默病小鼠模型機體的認知功能。

這些對認知的有益影響能夠被阿爾茨海默病患者大腦中存在的有害的炎症環境破壞，而體育鍛煉能夠「清理」這種炎症環境，從而允許新的神經元能夠存活和改善阿爾茨海默病小鼠模型的認知。

雖然成體海馬體神經發生（AHN）對學習和記憶是至關重要的，但是這一過程如何影響阿爾茨海默病等神經退行性疾病仍未得到充分了解。

在這項研究中，這些研究人員著手研究AHN受損如何在小鼠模型中導致阿爾茨海默病病理特徵和認知功能受損，以及增加AHN是否能夠減輕癥狀。

他們的實驗表明在小鼠模型中，AHN能夠通過體育鍛煉或藥物治療和促進神經祖細胞產生的基因療法加以誘導。

動物行為測試結果揭示出對已通過藥物和遺傳手段誘導神經發生的小鼠而言，它們僅獲得有限的認知益處。但是對通過體育鍛煉誘導AHN的小鼠而言，它們表現出改善的認知能力和下降的β-澱粉樣蛋白水平。

Science：發現迄今為止最小的功能性CRISPR系統-CRISPR-Cas14

Lucas B. Harrington， David Burstein， Janice S. Chen et al. Programmed DNA destruction by miniature CRISPR-Cas14 enzymes. Science， 18 October 2018， doi：10.1126/science.aav4294

一群古老的包含地球上一些最小生命形式的微生物也擁有迄今為止發現的最小的CRISPR基因編輯系統。

雖然Cas9是從細菌中分離出來的，但是Cas14是在一群古細菌的基因組中發現的。與Cas9一樣，Cas14具有作為生物技術工具的潛力。

2018年10月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自加州大學的科學家們通過研究發現了一種新型的CRISPR系統-CRISPR-Cas14。

由於具有較小的體積，Cas14可能用於編輯小細胞或某些病毒中的基因。

不過鑒於它的單鏈DNA切割活性，它更有可能改善目前正在開發的用於快速診斷傳染病、基因突變和癌症的CRISPR診斷系統。

Cas12和Cas13相類似，這是因為在結合到它的靶DNA序列上後，它開始不加選擇地切割細胞內的所有單鏈DNA。

相反，Cas9僅結合併切割靶雙鏈DNA。不加選擇地切割單鏈DNA可能是治療中的一種缺點，但在診斷方面具有很大的優勢。Cas14蛋白可與附著在單鏈DNA片段上的熒游標記物組合使用。

當Cas14與它的靶DNA序列結合併開始切割DNA時，它也會切割與這種熒游標記物連接在一起的單鏈DNA片段，從而產生熒光信號。

圖片來源：synbiocyc.org

Science：哺乳動物腸道微生物組竟能代代相傳

Andrew H. Moeller， Taichi A. Suzuki， Megan Phifer-Rixey et al. Transmission modes of the mammalian gut microbiota. Science， 26 October 2018， 362(6413)：453-457， doi：10.1126/science.aat7164

2018年10月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自美國加州大學伯克利分校的研究人員通過研究發現，定植在小鼠腸道中的細菌主要來自它們的母鼠，而且它們的腸道微生物組組成在多代中幾乎保持不變。

為了更多地了解小鼠腸道生物群落，這些研究人員在美國亞利桑那州和加拿大的兩個地方捕獲了17隻小鼠，他們隨後在他們的實驗室里為這些小鼠設置住處-來自其中的一個地方的小鼠與來自另一個地方的小鼠保持分開。

研究人員發現，小鼠的腸道生物群落能保持穩定，即第11代小鼠的腸道生物群落幾乎與第一代小鼠是一樣的，這或許就是腸道生物群落細菌進行代代相傳的證據。

研究者指出，在少數情況下，即新的細菌由未知的外部來源引入到小鼠腸道中，這些新的細菌類型往往會導致疾病。

因此，他們提出在腸道中出現的有害細菌可能來自水平來源，同時研究者還認為，哺乳動物及其腸道生物群落能以一種導致共生的方式共同進化，而相應的進化理論液表明這項研究發現可能適用於人類。

Science：細菌在不接觸抗生素的情況下也會產生抗生素耐藥性

Imane El Meouche， Mary J. Dunlop. Heterogeneity in efflux pump expression predisposes antibiotic-resistant cells to mutation， Science (2018). DOI： 10.1126/science.aar7981

抗生素耐藥性是一種全球性的公共健康威脅，據美國CDC數據顯示，其在美國每年會引發超過2.3萬人死亡，這與人群抗生素過度使用直接相關。

2018年11月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自波士頓大學的科學家們通過研究發現，在並沒有暴露在抗生素的條件下，細菌也會產生抗生素耐藥性。

文章中，研究者闡明了細菌所利用的短期生存技術與長期藥物耐受性之間的關聯。

細菌細胞的外排泵對於抗生素耐藥性的產生至關重要，擁有很多外排泵的細菌不僅能夠固有表現出對抗生素較強的耐受性，而且其還會發生突變來獲得高水平的抗生素耐藥性，外排泵的表達或許就是細菌產生抗生素耐藥性的基石。

研究者發現，細菌更易於出現引發耐藥性的突變，儘管細菌並未接觸抗生素，為了檢測這一論斷，研究人員對細菌進行遺傳工程化操作使其表達不同水平的外排泵，隨後研究者來觀察這些外排泵表達、DNA修復酶、MutS以及細菌細胞生長率之間的關係。

研究者推測，如果細菌必須永久性地突變其DNA來產生抗生素耐藥性的話，那麼DNA修復蛋白或許就與這一過程存在關聯。

研究結果表明，細菌外排泵或與MutS蛋白的表達之間存在一種負相關關聯，即細菌決定使用的外排泵越多，細胞中MutS蛋白的表達量越少。

後期研究人員還將繼續深入研究來闡明細菌細胞如何在缺席抗生素的情況下產生耐藥性，這或為未來開發新型療法來遏制細菌抗生素耐藥性提供新的思路和希望。

Science：構建出下丘腦視前區的細胞空間圖譜

Jeffrey R. Moffitt， Dhananjay Bambah-Mukku， Stephen W. Eichhorn et al. Molecular， spatial and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region. Science，01 Nov 2018， doi：10.1126/science.aau5324

科學家們早就意識到為了研究大腦，就必須了解組成大腦的細胞。如果獲取一塊大腦組織，研究組織中細胞表達的基因，這可發現大腦組織中存在多少種細胞類型。

但是這仍然會留下一大大問題：為了研究這些細胞表達的基因，需要將它們從大腦組織中脫離下來，然而，這會丟失寶貴的信息---它們是如何在組織中組裝在一起的。

2018年11月，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自哈佛大學的科學家們利用其所開發的MERFISH單分子成像技術結合單細胞RNA測序（scRNAseq），成功構建出了下丘腦視前區的細胞空間圖譜。

文章中，研究人員利用MERFISH對下丘腦的整個視前區中150多個基因進行成像分析，以便在原位鑒定出存在的細胞類型並且針對細胞所在的位置構建出一種空間圖譜。

他們利用scRNAseq和MERFISH鑒定出大約70種不同的神經元亞型，它們中的大多數是之前未知的，MERFISH成像還允許他們觀察這70種經元亞型的空間分布以及非神經元細胞類型的空間分布。

後期，研究人員希望能進一步探究下丘腦的結構，比如設計更好地了解細胞如何彼此連接在一起的方法。

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