益生菌與呼吸道感染

呼吸道感染是致病性微生物侵入呼吸道並進行繁殖導致的疾病。根據其部位分為上呼吸道感染和下呼吸道感染。呼吸道感染也可分為病毒性感染和細菌性感染，無論是上呼吸道感染還是下呼吸道感染，絕大部分是由病毒引起的。病毒性上呼吸道感染表現為普通感冒、急性咽炎、扁桃體炎、喉炎等；病毒性下呼吸道感染表現為氣管-支氣管炎、肺炎等。

急性呼吸道感染是一個長期存在的公共衛生問題。儘管現在關於呼吸道感染的治療、診斷、預防和重症監護取得了顯著的進步，呼吸道感染仍然是全世界死亡的主要原因之一。肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌仍然是導致免疫正常人群呼吸道細菌感染的主要原因。兒童社會獲得性肺炎是發展中國家發病率和死亡率的主要原因之一。在沒有接受過抗生素治療的兒童中，臨床肺炎的主要細菌性病因是肺炎鏈球菌和B型流感嗜血桿菌，而主要病毒性病因是呼吸道合胞體病毒，流感病毒等。

全世界都在努力研製和改進通用疫苗，並降低全球呼吸道感染的死亡率。預防感染性疾病最重要的兩種策略是健康營養和使用有效的疫苗。從歷史上看，通過營養改善，感染導致的死亡確實減少了。大量研究也表明，營養、免疫功能和感染性疾病之間存在強有力的聯繫。疫苗的發展和大量使用也使世界各地消滅了許多感染性疾病。益生菌則可以完美用於這兩種策略，它們已被用於開發各種具有免疫刺激能力的益生菌食品，這將增強宿主對感染的抵抗力。

一些研究表明某些益生菌菌株可以通過它們的免疫調節活性對宿主產生有益作用。關於乳酸菌調節的免疫保護增強的研究大多集中在胃腸道病原體。然而，一個黏膜部位受刺激的免疫細胞會擴散並遷移到其它黏膜部位，稱為共同黏膜免疫系統。許多研究也開始關注益生菌是否可以有效地刺激共同黏膜免疫系統，也為其它黏膜部位提供保護。確實如此，益生菌表現出預防呼吸道感染的潛力。

益生菌與細菌性呼吸道感染

研究人員利用肺炎鏈球菌感染免疫功能正常的成年小鼠，研究了益生菌對改善細菌性呼吸道感染的免疫應答的潛在作用。小鼠經鼻感染肺炎鏈球菌顯著增加肺泡毛細血管屏障通透性和引起肺細胞損傷。肺組織病理學檢查顯示炎症反應逐漸加重。口服益生菌可以增加小鼠對細菌性呼吸道病原體肺炎鏈球菌的抵抗力；口服益生菌也能夠增加肺部和血液中的肺炎鏈球菌的清除率，提高受感染小鼠的存活率和減少肺損傷。益生菌的這些作用與呼吸道先天性和適應性免疫反應上調有關，不同益生菌菌株、不同劑量和不同使用周期表現出不同的效果。

鼻腔給葯誘導的呼吸系統免疫反應通常優於口腔給葯，研究人員關注了益生菌鼻腔刺激提高呼吸系統免疫反應的能力，看看益生菌鼻腔刺激是否可以增加對肺炎鏈球菌感染的抵抗力。確實，經鼻補充益生菌能夠減少肺炎鏈球菌在鼻腔和咽部的定殖，減少肺內病原體的數量。

益生菌對抗細菌性呼吸道感染的可能機制

1）口服益生菌可以顯著增加遠離胃腸道部位的巨噬細胞的活性，特別是肺泡巨噬細胞和腹膜巨噬細胞的噬菌作用和殺菌活性以及產生細胞因子的能力。IFN-γ是主要的巨噬細胞活化細胞因子，在先天免疫中發揮關鍵作用，特定益生菌菌株可以誘導血清IFN-γ的濃度顯著增加。益生菌誘導的IFN-γ產生的增加可以調節腹膜巨噬細胞和肺泡巨噬細胞的刺激作用。口服益生菌對肺泡巨噬細胞功能的改善可以部分解釋益生菌增加對細菌性呼吸道感染的抵抗力。

2）細菌感染後，口服益生菌的小鼠支氣管肺泡灌洗液中TNF-α水平顯著升高。支氣管肺泡灌洗液TNF-α水平增加使得更多的中性粒細胞從肺部血管進入肺泡腔，使得支氣管肺泡灌洗液巨噬細胞的激活增加。此外，益生菌還能誘導全身先天免疫反應的激活，表現為血液中性粒細胞的數目增加和殺菌功能增強。

3）雖然中性粒細胞是宿主防禦入侵病原體的關鍵組成部分，但它們也被認為是各種炎症性疾病中組織損傷的調節因子。因此，通過抗炎細胞因子調節炎症反應可以防止對宿主的損傷。益生菌可以參與組織保護，對抗炎症過程中的有害影響。細菌性呼吸道感染之前補充益生菌可導致肺和血清中抗炎症的IL-10水平的顯著升高。IL-10在減輕肺部肺炎鏈球菌感染導致的炎症損傷和病理生理改變方面具有重要價值。益生菌可以有益調節促炎的TNF-α和抗炎IL-10之間的平衡，刺激更有效的炎症反應以對抗感染。

4）共生菌誘導的腸道免疫反應中，來自腸道菌群的抗原呈遞導致大量IgA的產生。IgA產生細胞數量的增加是益生菌誘導的最明顯的特性。口服益生菌可以增加小腸固有層IgA產生細胞的數量。黏膜免疫系統是一種常見的免疫系統，受刺激的黏膜組織中的免疫細胞在黏膜組織中擴散並遷移到不同的黏膜部位。這意味著口服免疫刺激可以誘導腸道遠端黏膜部位的免疫。口服特定益生菌菌株也能夠誘導IgA循環，增加呼吸道中IgA產生細胞的數量。

5）病原菌感染後，益生菌還能提高呼吸道病原體特異性IgA的產生。感染過程中呼吸道特異性IgA的產生非常重要，因為它可以防止病原體在黏膜組織中的定植和隨後向全身的擴散。此外，特定的IgA抗體可以結合抗原，使抗原的進入減到最小，從而減少炎症反應，防止對組織的潛在有害影響。

6）口服特定益生菌可以提高肺部樹突狀細胞調節的抗原呈遞。抗原呈遞細胞通過攝取、加工處理抗原，並將處理過的抗原呈遞給T和B淋巴細胞的過程。樹突狀細胞是目前所知的功能最強的抗原呈遞細胞，在產生有效的免疫反應的過程中，樹突狀細胞必須克服調節性T細胞的抑制。樹突狀細胞產生的IL-6可以使其從自然發生的調節性T細胞的抑制中釋放出來。其它細胞因子也能夠觸發樹突狀細胞的激活和成熟，其中包括促炎症細胞因子，比如TNF-α。益生菌的預防性治療能夠在病原性細菌感染後增加呼吸道IL-6和TNF-α的水平，以觸發樹突狀細胞激活。

7） 益生菌鼻腔刺激能夠通過誘導局部和全身先天和特異性免疫反應來提高病原菌的清除率。鼻相關淋巴組織中含有所有誘導和調節黏膜免疫反應所需的免疫細胞。此外，鼻相關淋巴組織可以通過將病原體負擔降低到僅僅能夠在肺下部引起最小炎症的水平來發揮重要作用。在病原菌感染之前經鼻內使用特定益生菌啟動鼻相關淋巴組織能夠減少鼻腔中的病原體的數量和到達肺部的病原菌數量。鼻內接種益生菌的作用也可以理解為降低病原菌對呼吸道上皮的粘附，因為鼻內使用益生菌可以競爭性地排除病原菌。此外，鼻內益生菌處理也可以增加肺泡巨噬細胞的激活和增強中性粒細胞的殺菌功能。

8）益生菌還可以通過產生抗菌物質，對病原體具有直接的抗菌活性。

益生菌和病毒性呼吸道感染

病毒性病原體是急性呼吸道疾病最常見的病因，儘管經過多年的研究，目前對抗感染的預防和治療策略仍顯不足。流感病毒是人類呼吸道感染最常見的原因之一，也是最重要的原因之一，因為它們可能造成高發病率和死亡率。另一個重要的病毒性病原體是呼吸道合胞體病毒，它是嬰幼兒呼吸道感染的主要病原體，也是老年人呼吸道感染的新興病原體。有證據表明，益生菌能夠增強機體對呼吸道病毒感染的抵抗力。

首次證明益生菌對流感病毒感染的有益作用使用的是短雙歧桿菌（Bifidobacterium breve YIT4064）。體外研究表明，該菌株可以增加抗流感病毒、抗輪狀病毒和抗脊髓灰質炎病毒抗體的產生，以應對各自病毒的感染。口服短雙歧桿菌YIT4064可以保護小鼠免受流感病毒的感染，降低流感病毒感染的癥狀發生率，提高生存率。

呼吸道合胞體病毒是一種RNA病毒，研究人員利用鼻腔注射poly(I:C)模擬肺部RNA病毒感染後的促炎症和病理結果，這可以誘導明顯的肺功能受損，促炎症細胞因子產生和炎症細胞進入呼吸道。poly(I:C)還可以誘導呼吸道上皮細胞死亡和上皮屏障功能受損；此外，還可以導致中性粒細胞和單核細胞流入肺。這些病理結果與呼吸道合胞體病毒感染類似。感染前補充鼠李糖乳桿菌可以顯著減輕感染後的炎症損傷和病理改變。

益生菌對抗病毒性呼吸道感染的可能機制

1）病毒需要通過結合細胞表面受體分子才能實現對宿主細胞的感染。鼻內使用益生菌可以直接與病毒結合，抑制病毒對宿主細胞受體的附著；益生菌在呼吸道上皮表面的粘附可能通過非特異性阻斷受體位點或通過競爭特定受體阻斷病毒與受體的結合。

2）益生菌可通過巨噬細胞和樹突狀細胞調節和激活免疫反應。免疫反應一旦激活，CD8+ T淋巴細胞會分化為細胞毒性的T淋巴細胞，破壞病毒感染的細胞；而CD4+ T淋巴細胞會分化為Th1和Th2細胞。Th1細胞可激活吞噬細胞，促進病毒消滅；Th2細胞誘導B細胞增生，轉移到黏膜相關淋巴組織中的二級淋巴器官，並分化成產免疫球蛋白的漿細胞，最終遷移回到感染部位。

3）益生菌可通過增強體液免疫反應來預防呼吸道病毒感染。口服特定益生菌能夠提高呼吸道黏膜和肺部IgA和IgG抗流感病毒抗體的水平，增強宿主對流感病毒感染的保護作用。因此，益生菌不僅能對抗細菌性呼吸道感染，還能調節機體和黏膜對抗呼吸道病毒抗體的產生。

4）鼻內使用益生菌可以刺激呼吸道細胞免疫，顯著增強宿主對流感病毒感染的抵抗力。流感病毒感染後，鼻內使用特定益生菌可以提高縱隔淋巴結細胞IFN-γ和TNF-α的水平。同時，口服特定益生菌也可以增強脾和肺部自然殺傷細胞的活性，增加鼻淋巴細胞IFN-γ和TNF-α的產生。所以，益生菌可能刺激Th1細胞和自然殺傷細胞遷移到縱隔淋巴結，然後經過胸導管和血流遷移到脾臟、肺和鼻相關淋巴組織。

5） I型干擾素具有抑制病毒複製的作用，包括IFN-α和IFN-β。口服特定益生菌可以通過刺激1型干擾素的產生增強對流感病毒感染的保護作用，表明口服益生菌可以刺激呼吸道先天抗病毒反應。小鼠研究表明，流感病毒感染早期，很難在小鼠血清中檢測到IFN-β，但是補充特定益生菌的感染小鼠血清中卻可以檢測到。這表明，益生菌誘導IFN-β產生增加，有助於增加對流感病毒感染的抵抗力。

6）在急性病毒性肺部感染期間，必須嚴格調控宿主的炎症反應，使病原體得以清除，但同時又要限制炎症對氣體交換的有害影響。抗炎和促炎調節因子的適當平衡對安全有效的抗病毒免疫反應至關重要。過度的TNF-α/IL-8/MCP-1反應可導致免疫病理反應增加。TNF-α有助於呼吸道合胞體病毒感染早期病毒的清除，但呼吸道合胞體病毒感染晚期持續的產生TNF-α則會加重疾病和組織損傷。補充益生菌可減少病毒感染後呼吸道TNF-α、IL-6、IL-8和MCP-1的產生，這些促炎因子的減少可以部分解釋肺損傷的降低。病毒感染前補充特定益生菌可誘導肺部和血清抗炎因子IL-10顯著增加，對於減輕病毒感染後的炎症損傷和病理改變至關重要。因此，益生菌可能可以有效調節促炎因子和抗炎因子之間的平衡，允許有效的炎症反應以對抗感染和避免組織損傷。

益生菌在呼吸道感染臨床試驗中的作用

一些臨床試驗評估了益生菌在預防人類呼吸道感染中的作用。在評價益生菌對呼吸道感染髮生率的影響時發現了不同的結果。大多數研究表明，益生菌可以降低呼吸道感染的發生率，也可以顯著降低呼吸道感染後癥狀的嚴重程度和持續時間。

有研究調查了健康成年志願者在流感疫苗接種後益生菌對疫苗特異性抗體反應的影響。研究表明補充特定益生菌菌株可以增加對疫苗接種的適應性免疫反應，包括黏膜和全身抗體反應。此外，補充益生菌後IgG1和IgG3均顯著增加，表明Th1和Th2淋巴細胞活性均得到促進。

減少發展中國家學齡前兒童可預防性兒童疾病是一項重要的公共衛生目標，這不僅會影響死亡率，也會影響兒童的更好發育。據估計，每年有超過520萬5歲以下兒童死於肺炎和腹瀉等可預防性感染性疾病。全球5歲以下兒童死亡中有21%可歸因於營養不良及其與可預防感染性疾病的協同作用。益生菌可能可以提供一種潛在的干預措施，以減少常見的兒童疾病發生。研究人員評估了補充益生菌酸奶對兒童腸道和非腸道相關疾病的影響。特定益生菌菌株可以提高黏膜免疫，降低兒童腸道和呼吸道感染的發生率和嚴重程度。最常見的感染性疾病是上呼吸道感染，隨後是咽喉炎、下呼吸道感染和腹瀉。補充益生菌酸奶的兒童中34%發生某種類型的感染時間，而在不補充益生菌的兒童中這一數值高達66%，表明益生菌可顯著降低兒童感染性事件的發生。同時，研究人員以感染期間是否發燒以及是否需要抗生素治療作為評價感染嚴重程度的指標。結果發現補充益生菌的兒童中，出現發燒的情況明顯減少，對抗生素治療的需求也輕微減少，表明感染嚴重程度的降低。

多項研究表明益生菌能夠提高兒童的腸道免疫力，降低兒童對腸道致病菌的易感性。相反，很少有研究評估益生菌是否能夠預防兒童呼吸道感染並降低其嚴重程度。一些研究調查了益生菌在預防日托中心兒童呼吸道感染中的作用，隨機雙盲安慰劑對照研究表明，特定益生菌菌株可以降低日托中心兒童呼吸道感染的數量；此外，還可以顯著降低在兒科病房住院的兒童發生醫院呼吸道感染的風險。並非所有能夠刺激腸道防禦的益生菌菌株都能夠提高呼吸道免疫。因此，特定益生菌菌株可能具有特定功能特性。然而，其中一些菌株比其它菌株更能發揮功能作用，因此根據它們的治療用途對特定菌株進行深入研究是很重要的。

總結

微生物群與全身粘膜免疫系統的相互作用參與調節局部和全身免疫。微生物群在人類免疫中發揮重要作用，包括抵抗感染、自身免疫紊亂、某些過敏和癌症等。

由於呼吸道感染非常常見，特別是對兒童和老人的發病和死亡有重大影響，因此預防呼吸道感染是一項非常重要的公共衛生挑戰。在許多國家，兒童每年都會經歷3-6次上呼吸道感染，其中40%的兒童至少會經歷一次急性中耳炎發作，這也是兒童抗生素治療的主要原因。因此，減少5-10%的發病率將對臨床、公共衛生和經濟產生重要影響。當前最重要的全球衛生問題之一是急性上呼吸道感染治療中抗生素使用不當導致的抗生素耐藥性增加。

抗生素濫用往往會進一步加劇人體微生物群的失調。人類微生物群的這些變化，特別是在生命早期，不幸地導致了新的兒童期流行病的出現，比如過敏、某些自體免疫性疾病、肥胖甚至癌症。預防感冒的方法應該簡單、成本低、無不良反應，以便在臨床上有用，從而為公眾所接受。

預防和減少呼吸道和胃腸道疾病的癥狀是膳食補充益生菌在健康人群中越來越受歡迎的主要原因。特定益生菌可通過各種方法促進局部和系統免疫，包括定殖抗力、增加自然殺傷細胞的數量和活性、某些細胞因子與細菌素的釋放、增強抗體反應、增強疫苗反應、刺激非特異性免疫、增強體液和細胞免疫。不同的益生菌對人體先天免疫系統和適應性免疫系統具有不同的刺激作用，並協同調節代謝和免疫穩態。益生菌菌株特異性和宿主遺傳背景可能是免疫反應差異調節的原因。

益生菌在預防呼吸道感染和降低感染癥狀的嚴重程度方面具有一定的作用，而且似乎比其它干預措施更有潛力。大多數研究發現預防性使用益生菌對呼吸道感染的發生率、抗生素處方以及單次發作的嚴重程度方面至少有一個有益的影響。值得注意的是，兒童期呼吸道感染的數量即使是最低限度的減少，在發病率和節省費用方面也會對社會產生重大影響。因此，可以建議預防性地使用某些特定的益生菌菌株來預防呼吸道感染，特別是那些經常發生呼吸道感染和使用抗生素的人群。

最後，長期補充益生菌也具有良好的安全性，關於益生菌菌株相關的嚴重不良事件很少。一種安全、相對廉價和有效的干預措施來預防呼吸道感染將對公共衛生產生重大影響，特別是減少抗生素耐藥性將是一項重大成就。

圖片均來自網路

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