韓寶惠教授團隊：抗血管生成藥物作用機制研究獲新突破

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血清CLL2水平變化或可用於監測和預測安羅替尼治療患者的臨床結果。

來源丨上海市胸科醫院

12月21日，上海市胸科醫院呼吸內科主任韓寶惠教授課題組在國際呼吸病學頂級期刊European Respiratory Journal《歐洲呼吸雜誌》上在線發表了最新研究成果，在臨床轉化機制研究方面取得了原始創新性進展，改變了已有對抗血管生成藥物作用機制的認識。

胸科醫院博士後陸俊，在導師韓寶惠教授的指導下，開展了此項研究，揭示了多靶點抗血管生成藥安羅替尼通過全新的CCL2信號通路抗血管生成機理及其在安羅替尼響應預測方面的潛在應用價值，為將來臨床轉化提供堅實的理論基礎。

研究題目為「Role of anlotinib-induced CCL2 decrease in anti-angiogenesis and response prediction for non-small cell lung cancer therapy《安羅替尼誘導CCL2下降在非小細胞肺癌抗血管生成和響應預測中扮演的角色》」

目前，多靶點抗血管生成藥物作為三線治療非小細胞肺癌已經逐漸被學術界認可。此類藥物發現為晚期非小細胞肺癌患者的三線治療提供選擇，有望編入NCCN指南為全世界患者提供有效治療。安羅替尼，一種多靶點抗血管生成藥物，是我國具有自主知識產權的1.1類創新葯，該葯已於2018年5月通過國家藥品監督管理局新葯優先評審通道國內上市。

韓寶惠教授團隊長期致力於肺癌新葯臨床試驗、作用機制轉化研究及生物標誌物-精準醫學研究。

2018年初，韓寶惠教授領銜的全國多中心研究項目「安羅替尼三線治療難治性非小細胞肺癌：一項多中心、隨機二期臨床研究（ALTER0302）」於英國知名腫瘤期刊British Journal of Cancer在線發表，這項研究填補了我國自主知識產權多靶點抗血管生成腫瘤藥物在非小細胞肺癌治療領域的空白。

隨後，2018年8月，國際著名期刊JAMA Oncology在線發表安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的全國多中心三期臨床研究（ALTER0303）結果。至此，這兩項臨床研究為全國的非小細胞肺癌晚期患者服用安羅替尼提供臨床依據。

該研究在前期工作積累的基礎上，在安羅替尼作用機制及臨床轉化研究方面取得了原始創新發現，改變了該研究領域的原有認知。

多靶點抗血管生成藥物通常認為是通過抑制VEGFR、PDGFR和FGFR等酪氨酸激酶受體進而抑制腫瘤生長。

• 該研究通過回顧性分析ALTER0303研究的臨床數據發現，安羅替尼可顯著延長驅動基因陽性（特別是EGFRT790M陽性）非小細胞肺癌患者的總生存時間。

• 進一步轉錄組學發現，安羅替尼可顯著抑制驅動基因陽性（特別是EGFRT790M陽性）非小細胞肺癌細胞系CCL2基因表達。

• 一系列細胞和動物實驗證實，安羅替尼誘導的CCL2水平下降在抗血管生成方面扮演重要作用。

• 臨床樣本檢測發現，安羅替尼誘導的早期血清CCL2水平下降與安羅替尼響應顯著相關。

國際同行評審專家也對本研究給予高度評價，認為本研究是在安羅替尼二期和三期研究的基礎上，採用「bench-to-bedside」研究方法發現CCL2是可能的生物標誌物，是一項具有重要意義的原始創新發現。

該研究由上海市胸科醫院、天津醫科大學腫瘤醫院、上海交通大學系統生物醫學研究院合作完成，韓寶惠教授、路麗明教授、李凱教授、趙小東教授為論文共同通訊作者，本院呼吸內科鍾華教授和博士後陸俊為論文共同第一作者。該研究得到國家科技部、上海市科委、上海領軍人才計劃、上海市高峰高原學科建設計劃、上海交通大學醫學院等研究課題的資助。

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