二甲雙胍「餓」死癌細胞，神葯神助攻

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神葯傳奇繼續，又找到了抗癌神隊友！

文 | 鯨魚

來源 | 醫學界內分泌頻道

Key Point

降糖葯二甲雙胍具有抗癌潛力，而最近的研究發現，在降壓藥昔洛舍平的「助攻」之下，兩者能夠通過不同的機制阻斷癌細胞的能源供給，以達到殺死癌細胞的效果。兩種藥物通過不同的方式阻斷了煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）生成NAD+，使癌細胞正常的能源機制中斷，有望成為未來抗癌新選擇！

Fig 1.1 研究發表在Cell Rep

二甲雙胍是治療糖尿病最常用的藥物之一，通過減緩肝臟中葡萄糖的釋放及腸道對食物中糖分的吸收來降低血糖，同時二甲雙胍能使人對胰島素更為敏感。此外，二甲雙胍也被用於治療多囊卵巢綜合征，甚至還有實驗發現其有助於延緩衰老。

Fig 1.2 二甲雙胍

抵抗腫瘤也是二甲雙胍頗有潛力的應用之一，然而僅依靠二甲雙胍並不足以阻止腫瘤的生長。最近來自瑞士巴塞爾大學生物中心的研究^[1,2]發現，在一種降血壓葯昔洛舍平的「助攻」之下，二甲雙胍能夠與其共同阻斷腫瘤的能量供應，導致癌細胞死亡。

Fig 1.3 二甲雙胍和昔洛舍平讓腫瘤細胞「斷糧」

腫瘤細胞的能量供應主要依賴於糖酵解，這一釋放能量的過程中會產生大量的乳酸並使煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）生成NAD+。當乳酸過多時，這一產生能量的過程就會被切斷。腫瘤細胞為了保證能源供應，會使用乳酸轉運蛋白（MCT1/4）將細胞內堆積的乳酸「搬」到細胞外，以防止細胞內乳酸堆積。

Fig 1.4 S+M雙重作用下腫瘤細胞明顯活得不太好

而二甲雙胍和昔洛舍平分別抑制了NADH生成NAD+以及乳酸向細胞外轉運的過程，雙管齊下達到了「1 + 1 > 2」的效果，使腫瘤細胞得不到能量供應，活活「餓」死。二甲雙胍 + 昔洛舍平的強強聯手，可能在未來是一種可行的抗癌策略。

Fig 1.5 涉及二甲雙胍抗腫瘤機制的研究

實際上，對二甲雙胍抗腫瘤機制的研究今年可謂碩果累累。在Nature Communication、Cancer Research、Nature、Nature Cell Biology上均發表了相關的文章^[3-6]，從細胞呼吸、骨髓源抑制細胞（MDSC）、AMPK通路、天冬氨酸合成等多個方面抑制腫瘤生長，發揮抗腫瘤作用——相信二甲雙胍的神葯傳奇在下一年還會繼續！

參考文獻

[1] Benjamin D, Robay D, Hindupur SK, et al. Dual Inhibition of the Lactate Transporters MCT1 and MCT4 Is Synthetic Lethal with Metformin due to NAD+ Depletion in Cancer Cells. Cell Rep. 2018 Dec 11;25(11):3047-3058.e4. doi: 10.1016/j.celrep.2018.11.043.

[2] Sandoiu A, Collier J. Diabetes and hypertension drug combo kills cancer cells. Medicial News Today. 15 December 2018. Avaliable at: https://www.medicalnewstoday.com/articles/324006.php Last assessed on 2018-12-21.

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[4] Li L, Wang L, Li J, et al. Metformin-Induced Reduction of CD39 and CD73 Blocks Myeloid-Derived Suppressor Cell Activity in Patients with Ovarian Cancer. Cancer Res. 2018 Apr 1;78(7):1779-1791. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2460.

[5] Wu D, Hu D, Chen H, et al. Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer. Nature. 2018 Jul;559(7715):637-641. doi: 10.1038/s41586-018-0350-5.

[6] Sullivan LB, Luengo A, Danai LV, et al. Aspartate is an endogenous metabolic limitation for tumour growth. Nat Cell Biol. 2018 Jul;20(7):782-788. doi: 10.1038/s41556-018-0125-0.

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